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¿Cómo se frena la respuesta inmunitaria intestinal? Un estudio revela el mecanismo por el que ZBTB44 inhibe las señales inflamatorias
Un nuevo estudio en ratones aporta pistas sobre el mecanismo por el que una proteína limita la liberación continua de señales inflamatorias por parte de las células T. Los datos celulares de pacientes con colitis ulcerosa también muestran cambios relacionados, pero aún queda por comprobar si esta vía de regulación puede convertirse en un tratamiento.
La respuesta inmunitaria del intestino debe mantener un equilibrio: si las señales que protegen frente a las infecciones permanecen demasiado intensas, también pueden dañar los propios tejidos. Un equipo del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, descubrió que la proteína ZBTB44 puede limitar la producción de interferón γ (IFN-γ) por las células T, lo que aporta una pista sobre la regulación molecular para comprender cómo se descontrola la inflamación intestinal.
El estudio se publicó el 12 de octubre en *Nature Immunology*. El trabajo, desarrollado conjuntamente por Mahesh Kathania, Desh Raj, Venuprasad Poojary y otros investigadores, se centra en cómo las células inmunitarias controlan la cantidad de IFN-γ que producen. Esta señal participa normalmente en la respuesta frente a las infecciones, pero, en exceso, puede agravar la inflamación intestinal; también constituye un punto de partida para investigar la enfermedad inflamatoria intestinal.
Tras eliminar el gen Zbtb44, los ratones desarrollaron colitis espontánea y aumentó la expresión de IFN-γ en sus células T. El resumen del conjunto de datos GSE294267 del mismo estudio, recogido en OmicsDI, también señala que los ratones presentaron prolapso rectal. Un hallazgo aún más relevante fue que, cuando los ratones carentes de ZBTB44 también carecían de IFN-γ, la inflamación se reducía considerablemente, lo que respalda que esta señal inmunitaria es un factor importante que impulsa la enfermedad en ese modelo.
El equipo investigó después cómo funciona este «freno». Tras experimentar una modificación proteica denominada SUMOilación, ZBTB44 puede interactuar con el factor de transcripción T-bet. T-bet normalmente contribuye a activar el gen de IFN-γ; esta interacción permite que ZBTB44 se una a regiones reguladoras de ese gen, como el promotor y los potenciadores, reduzca su actividad y limite la producción continua de IFN-γ.
Los datos humanos aportan otra pista, aunque también plantean dificultades de interpretación. Según las explicaciones de la universidad y las que publicó en Newswise, el equipo volvió a analizar datos de expresión génica de células individuales procedentes de cortes de tejido del colon de 12 pacientes con colitis ulcerosa y 9 controles sanos, y encontró una mayor expresión de ZBTB44 en varios tipos de células inmunitarias de los pacientes. Los investigadores consideran que esto podría reflejar una respuesta protectora del organismo frente a la inflamación persistente; esta asociación por sí sola aún no permite determinar si modifica el curso de la enfermedad en los pacientes.
Desde los experimentos de eliminación génica en ratones hasta las diferencias de expresión en las células de los pacientes, el estudio perfila la relación reguladora entre ZBTB44, T-bet e IFN-γ. Sin embargo, las consecuencias de carecer de un gen desde el nacimiento no pueden equipararse directamente a los efectos de modular esta vía con un fármaco. El equipo sitúa explícitamente el estudio en el ámbito preclínico: cómo intervenir, si esa intervención puede mejorar la inflamación intestinal en humanos y cuál sería su seguridad son cuestiones que aún requieren investigaciones posteriores.