Terapia génica y celular · us
Corregir directamente la mutación de la enfermedad de células falciformes: UCLA presenta un proceso CRISPR a escala clínica
Cuatro lotes de fabricación a escala completa cumplieron los requisitos de calidad, y este proceso ya se ha utilizado para preparar células para dos participantes de un ensayo en fase inicial. Para pasar de la corrección genética al tratamiento, la siguiente prueba es determinar si las células pueden mantener la producción de células sanguíneas a largo plazo en el organismo y aportar beneficios clínicos sostenidos.
Corregir la mutación causante de una enfermedad y fabricar de forma consistente un producto de células corregidas que pueda utilizarse en pacientes son dos retos distintos. La investigación sobre la enfermedad de células falciformes presentada por UCLA se centra en el segundo: el equipo estableció un proceso de edición de células madre sanguíneas a escala clínica, con cuatro lotes de fabricación a escala completa que cumplieron los requisitos de calidad, y ya ha preparado productos celulares para dos participantes del ensayo de fase I en curso. Sin embargo, estos avances aún no permiten determinar los resultados del tratamiento en los pacientes.
Esta terapia en investigación, denominada CRISPR_SCD001, utiliza las propias células madre hematopoyéticas del paciente y combina CRISPR-Cas9 con una plantilla de reparación de ADN monocatenario para corregir directamente la mutación de la enfermedad de células falciformes en el gen HBB. La idea es que las células reinfundidas establezcan la capacidad de producir células sanguíneas en la médula ósea y generen de forma continua glóbulos rojos con una hemoglobina más saludable, reduciendo los daños causados por la enfermedad.
El artículo publicado en *Molecular Therapy* aporta datos concretos sobre la reproducibilidad del proceso. En los lotes a gran escala, la pureza media de las células CD34 positivas fue del 89%±5%, y la viabilidad, del 84%±6%; la proporción media de alelos de HBB corregidos fue del 22%±4%. Esta tasa de corrección se calcula por copias del gen y no puede interpretarse directamente como que la misma proporción de células haya recuperado por completo la normalidad.
La edición tampoco conduce siempre a la reparación precisa prevista. El estudio también informó de alteraciones de la secuencia en una media del 51%±6% de los alelos. Por tanto, la evaluación de esta tecnología no puede limitarse a la proporción de correcciones logradas, sino que también debe examinar los demás resultados de la edición y sus efectos. En los cultivos de diferenciación eritrocitaria, la proporción de hemoglobina falciforme descendió del 89% al 22%±6%, y se produjo hemoglobina adulta y fetal; esto aporta evidencia funcional de apoyo, aunque sigue siendo un resultado de laboratorio.
Los ensayos en animales evaluaron si estas células podían persistir después del trasplante. El estudio observó el injerto de las células en ratones inmunodeficientes, con una proporción de corrección genética que se mantuvo en torno al 20%, cercana a la de las células administradas; la evaluación histopatológica a ciegas no detectó toxicidad ni lesiones evidentes relacionadas con el tratamiento. Estos resultados respaldan el paso a estudios en humanos, pero no sustituyen el seguimiento de la seguridad a largo plazo en personas.
La información de la entidad financiadora, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, vincula este mismo artículo sobre el proceso de fabricación con el programa clínico CRISPR_SCD001. El ensayo prevé incluir hasta nueve personas en UCSF y UCLA, tratar primero a adultos de forma escalonada y evaluar la seguridad sucesivamente, para después considerar la inclusión de adolescentes según los resultados de seguridad y beneficio. Los participantes aún deben recibir quimioterapia antes de la reinfusión de sus propias células corregidas, por lo que también debe evaluarse la carga del tratamiento en su conjunto.
El valor de los datos divulgados radica en que la estrategia de corregir directamente la mutación causante de la enfermedad dispone ahora de un producto celular que puede fabricarse de forma reproducible y someterse a evaluación clínica. Las próximas pruebas decisivas serán determinar si la producción de células sanguíneas puede mantenerse en el organismo humano, si disminuyen las complicaciones de la enfermedad y cómo se manifiestan con el tiempo los riesgos relacionados con la edición y el trasplante. Los resultados del proceso de fabricación y los resultados preclínicos publicados hasta ahora aún no bastan para afirmar que se haya demostrado la eficacia de la terapia.