تصحيح طفرة مرض الخلايا المنجلية مباشرةً: UCLA تعلن عن عملية تصنيع بتقنية CRISPR على نطاق سريري

تصحيح الطفرة المسببة للمرض، وتحويل الخلايا المصححة بصورة موثوقة إلى منتج يمكن استخدامه لدى المرضى، مرحلتان مختلفتان. وتركز دراسة مرض الخلايا المنجلية التي أعلنت عنها UCLA على المرحلة الثانية: فقد طوّر الفريق عملية لتحرير الخلايا الجذعية المكوِّنة للدم على نطاق سريري، واستوفت دفعات التصنيع الأربع على النطاق الكامل متطلبات الجودة، كما أُعدّت منتجات خلوية لمشاركَين في تجربة المرحلة الأولى الجارية. لكن هذه التطورات لا تجيب بعد عن مدى تأثير العلاج لدى المرضى بعد تلقيه.

يستخدم هذا العلاج البحثي، المسمى CRISPR_SCD001، الخلايا الجذعية المكوِّنة للدم المأخوذة من المريض نفسه، ويجمع بين CRISPR-Cas9 وقالب إصلاح من الحمض النووي DNA أحادي السلسلة لتصحيح طفرة مرض الخلايا المنجلية في جين HBB مباشرةً. وتقوم الفكرة على أن تؤسس الخلايا المعاد تسريبها قدرةً على تكوين الدم في نخاع العظم، وأن تواصل إنتاج كريات دم حمراء تحتوي على هيموغلوبين أكثر سلامة، بما يخفف الضرر الناجم عن المرض.

تقدم الورقة المنشورة في «Molecular Therapy» بيانات محددة بشأن قابلية تكرار عملية التصنيع. ففي الدفعات واسعة النطاق، بلغ متوسط نقاء الخلايا الموجبة للواسم CD34 نسبة 89%±5%، وبلغت حيويتها 84%±6%؛ فيما بلغ متوسط نسبة تصحيح أليلات HBB نحو 22%±4%. وتُحسب نسبة التصحيح هنا على أساس نسخ الجين، ولا يمكن تفسيرها مباشرةً على أنها تعني عودة النسبة نفسها من الخلايا إلى حالتها الطبيعية بالكامل.

كما أن التحرير لا يؤدي في كل مرة إلى الإصلاح الدقيق المنشود. فقد أفادت الدراسة أيضًا بحدوث اضطراب في التسلسل لدى 51%±6% من الأليلات في المتوسط. لذلك، لا يمكن تقييم هذه التقنية بالاستناد إلى نسبة التصحيح الناجح وحدها، بل يجب أيضًا فحص نتائج التحرير الأخرى وتأثيراتها. وفي مزارع التمايز إلى كريات الدم الحمراء، انخفضت نسبة الهيموغلوبين المنجلي من 89% إلى 22%±6%، مع إنتاج الهيموغلوبين البالغ والجنيني؛ وهذه أدلة داعمة من الناحية الوظيفية، لكنها تظل نتائج مخبرية.

أما التجارب الحيوانية فاختبرت قدرة هذه الخلايا على الاستقرار بعد الزرع. ورصدت الدراسة استقرار الخلايا المزروعة في فئران تعاني نقص المناعة، مع بقاء نسبة التصحيح الجيني عند نحو 20%، وهي قريبة من مستواها في الخلايا المُدخلة؛ ولم يكشف التقييم النسيجي المرضي المُعمّى عن سمّية أو آفات واضحة مرتبطة بالمعالجة. وتدعم هذه النتائج الانتقال إلى الدراسات البشرية، لكنها لا تغني عن متابعة السلامة لدى البشر على المدى الطويل.

تربط معلومات الجهة المموِّلة، معهد كاليفورنيا للطب التجديدي، ورقة عملية التصنيع نفسها بالبرنامج السريري CRISPR_SCD001. وتخطط التجربة لضم ما يصل إلى تسعة أشخاص في UCSF وUCLA، مع علاج البالغين أولًا على مراحل وتقييم السلامة تباعًا، ثم النظر في ضم المراهقين وفقًا لنتائج السلامة والفائدة. ولا يزال يتعين على المشاركين تلقي العلاج الكيميائي قبل إعادة تسريب خلاياهم الذاتية المصححة، لذا يجب أيضًا إدراج عبء المسار العلاجي الكامل في التقييم.

تكمن قيمة البيانات المعلنة هذه المرة في إتاحة منتج خلوي قابل للتصنيع المتكرر والاختبار السريري ضمن استراتيجية التصحيح المباشر للطفرة المسببة للمرض. وستتمثل الأدلة الحاسمة التالية في مدى استمرار تكوين الدم داخل الجسم، وما إذا كانت مضاعفات المرض ستنخفض، وكيف ستظهر المخاطر المرتبطة بالتحرير والزرع بمرور الوقت. أما نتائج عملية التصنيع والنتائج قبل السريرية المعلنة حاليًا فلا تكفي للقول إن فعالية العلاج قد ثبتت.