Desmontar el «andamiaje de resistencia» de las células cancerosas: un inhibidor de TopBP1 reactiva la respuesta al tratamiento en modelos animales

Uno de los giros más difíciles en el tratamiento del cáncer ocurre cuando un fármaco que antes era eficaz pierde gradualmente su efecto. Un equipo de investigación del Baylor College of Medicine intenta ahora actuar sobre un mecanismo de supervivencia compartido por las células cancerosas: interferir con TopBP1 mediante la pequeña molécula experimental CS18, con la esperanza de debilitar la capacidad del tumor para reparar daños, mantener su crecimiento y eludir el efecto de los fármacos, y así reabrir una ventana terapéutica que ya se había cerrado.

TopBP1 es una proteína de andamiaje sin actividad enzimática típica que recluta otras proteínas mediante múltiples dominios BRCT y coordina la replicación del ADN, la reparación de daños y los puntos de control del ciclo celular. Las dianas de este tipo, que funcionan mediante interacciones entre proteínas, suelen ser más difíciles de abordar farmacológicamente que los sitios activos de las enzimas. Los investigadores diseñaron CS18 para dirigirse a la región BRCT7/8 de TopBP1 e intentar bloquear su red crucial de interacciones, en lugar de inhibir directamente una reacción catalítica.

Según los resultados publicados por el equipo de investigación, CS18 puede aumentar el efecto anticancerígeno de los inhibidores de PARP. Los inhibidores de PARP ya aprovechan los defectos de reparación del ADN de los tumores para causar un daño letal, pero las células cancerosas pueden desarrollar resistencia al reconstruir su capacidad de reparación o modificar las vías de señalización; en teoría, interferir con TopBP1 puede volver a exponer las vulnerabilidades de este sistema de respaldo. Sin embargo, los datos actuales siguen siendo insuficientes para determinar qué características moleculares de los tumores son las más adecuadas para esta terapia combinada.

Otro experimento se centró en células de cáncer de pulmón que habían desarrollado resistencia al osimertinib. El osimertinib es un importante fármaco dirigido para tratar determinados cánceres de pulmón no microcíticos con mutaciones de EGFR, pero la resistencia adquirida es casi inevitable. Los investigadores observaron que, tras añadir CS18, las células resistentes recuperaron la sensibilidad al fármaco, lo que indica que TopBP1 podría encontrarse en un punto de convergencia de distintas vías de resistencia y no afectar únicamente a un solo tipo de cáncer o a un solo fármaco.

En modelos tumorales animales, los tratamientos que incluían CS18 redujeron el crecimiento tumoral y el equipo de investigación no observó señales de toxicidad importantes. Se trata de un paso necesario para respaldar el desarrollo posterior, pero no equivale a demostrar la seguridad en humanos: TopBP1 también participa en la replicación del ADN y la estabilidad genómica de las células normales. En el futuro aún será necesario aclarar la selectividad del fármaco, su distribución en el organismo, la dosis tolerable y si la inhibición a largo plazo perjudica a los tejidos normales de rápida renovación.

Por ahora, este hallazgo constituye una prueba de concepto preclínica, no un nuevo tratamiento disponible para los pacientes. CS18 todavía debe someterse a estudios de farmacocinética y toxicología, así como a pruebas en una gama más amplia de modelos tumorales, antes de que pueda llegar a ensayos en humanos; los investigadores también deben establecer biomarcadores para identificar qué mecanismos de resistencia dependen realmente de TopBP1. Si se logran superar estos obstáculos, el valor de la estrategia de inhibición de TopBP1 quizá no radique en sustituir los fármacos existentes, sino en prolongar el tiempo durante el cual siguen siendo eficaces.