تفكيك «دعامة مقاومة الأدوية» في الخلايا السرطانية: مثبط TopBP1 يعيد تنشيط الاستجابة للعلاج في نماذج حيوانية

يُعد فقدان الأدوية التي كانت فعالة في الأصل لتأثيرها تدريجيًا أحد أصعب التحولات في علاج السرطان. ويحاول فريق بحثي في كلية بايلور للطب الآن استهداف آلية بقاء مشتركة بين الخلايا السرطانية، باستخدام الجزيء الصغير التجريبي CS18 لتعطيل TopBP1، أملًا في إضعاف قدرة الأورام على إصلاح الضرر والحفاظ على النمو وتفادي تأثير الأدوية، ومن ثم إعادة فتح نافذة علاجية كانت قد أُغلقت.

TopBP1 هو بروتين دعامة لا يمتلك نشاطًا إنزيميًا تقليديًا، ويستعين عبر نطاقات BRCT متعددة ببروتينات أخرى لتنسيق تضاعف الحمض النووي وإصلاح الضرر ونقاط تفتيش دورة الخلية. وعادةً ما تكون الأهداف التي تعمل من خلال التفاعلات بين البروتينات أصعب في استهدافها دوائيًا من المواقع النشطة للإنزيمات. وقد صمم الباحثون CS18 لاستهداف منطقة BRCT7/8 في TopBP1، في محاولة لتعطيل شبكة ارتباطه المحورية بدلًا من تثبيط تفاعل تحفيزي بصورة مباشرة.

وفقًا للنتائج التي أعلنها فريق البحث، يمكن لـCS18 تعزيز التأثير المضاد للسرطان لمثبطات PARP. وتستغل مثبطات PARP أصلًا عيوب إصلاح الحمض النووي في الأورام لتوجيه ضربة قاتلة، لكن الخلايا السرطانية قد تطور مقاومة للأدوية من خلال إعادة بناء قدرتها على الإصلاح أو تغيير مسارات الإشارات؛ ومن الناحية النظرية، قد يؤدي تعطيل TopBP1 إلى كشف نقاط ضعف منظومة الدعم الاحتياطية هذه مجددًا. ومع ذلك، لا تزال البيانات الحالية غير كافية لتحديد السمات الجزيئية للأورام الأكثر ملاءمة لهذا العلاج المركب.

ركزت تجربة أخرى على خلايا سرطان الرئة التي طورت مقاومة للأوسيمرتينيب. ويُعد الأوسيمرتينيب دواءً موجّهًا مهمًا لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذي يحمل طفرات معينة في EGFR، إلا أن نشوء المقاومة المكتسبة يكاد يكون حتميًا. ووجد الباحثون أن إضافة CS18 أعادت ظهور الحساسية للدواء في الخلايا المقاومة، ما يشير إلى أن TopBP1 قد يقع عند نقطة تقاطع مسارات مختلفة لمقاومة الأدوية، بدلًا من أن يقتصر تأثيره على نوع واحد من السرطان أو دواء واحد.

في نماذج أورام حيوانية، خفّض العلاج المحتوي على CS18 نمو الأورام، ولم يرصد فريق البحث مؤشرات سمية كبيرة. وهذه خطوة ضرورية لدعم مواصلة التطوير، لكنها لا تعادل إثبات السلامة لدى البشر؛ إذ يشارك TopBP1 أيضًا في تضاعف الحمض النووي واستقرار الجينوم في الخلايا الطبيعية، ولا يزال من الضروري مستقبلًا توضيح انتقائية الدواء وتوزعه داخل الجسم والجرعة التي يمكن تحملها، وما إذا كان تثبيطه طويل الأمد يضر بالأنسجة الطبيعية سريعة التجدد.

تقدم هذه النتائج حاليًا إثباتًا للمفهوم في مرحلة ما قبل السريرية، وليست علاجًا جديدًا متاحًا للمرضى. ولا يزال يتعين إخضاع CS18 لاختبارات الحرائك الدوائية والسمية ونطاق أوسع من نماذج الأورام قبل أن يصبح دخوله التجارب على البشر ممكنًا؛ كما يحتاج الباحثون إلى تطوير مؤشرات حيوية لتحديد آليات مقاومة الأدوية التي تعتمد بالفعل على TopBP1. وإذا أمكن تجاوز هذه العقبات، فقد لا تكمن قيمة استراتيجية تثبيط TopBP1 في استبدال الأدوية الحالية، بل في إطالة الفترة التي تظل فيها فعالة.