La prueba de fase 3 del fármaco de Tenax para la hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca fracasa al no mostrar una mejora significativa en la caminata de seis minutos

Para los pacientes que soportan simultáneamente la presión de llenado cardíaco y la carga de la circulación pulmonar, completar seis minutos de caminata puede ser la prueba más directa de la eficacia de un tratamiento. El levosimendán oral (TNX-103), desarrollado por Tenax Therapeutics, no mejoró de forma significativa la distancia recorrida en seis minutos frente al placebo en el ensayo pivotal de fase 3 LEVEL, lo que debilita la evidencia fundamental para que este candidato en fase avanzada avance hacia su comercialización.

LEVEL es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (PH-HFpEF). Los datos del registro del ensayo y el artículo sobre su diseño indican que el estudio planeaba incluir a aproximadamente 230 participantes para comparar TNX-103 oral una vez al día con placebo. El criterio principal era el cambio respecto al valor basal en la distancia recorrida en seis minutos después de 12 semanas de tratamiento.

La PH-HFpEF se encuentra en la intersección entre la insuficiencia cardíaca y la enfermedad vascular pulmonar: aunque la proporción de contracción cardíaca de los pacientes parece estar preservada, el corazón tiene dificultades para llenarse con normalidad durante la diástole y, en consecuencia, aumenta la presión en la circulación pulmonar. Son frecuentes la dificultad para respirar y la limitación de la actividad. Diversos tratamientos vasodilatadores pulmonares convencionales no han logrado demostrar beneficios en este grupo de pacientes, por lo que LEVEL se convirtió en uno de los pocos estudios en fase avanzada que generaban grandes expectativas.

El levosimendán combina la sensibilización al calcio con la activación de los canales de potasio sensibles al ATP. Los investigadores esperaban inicialmente que pudiera mejorar el apoyo a la contracción del miocardio y reducir la carga circulatoria durante el ejercicio mediante la regulación de la capacitancia venosa y de la vasoconstricción esplácnica. El estudio anterior HELP había mostrado una señal de tolerancia al ejercicio, lo que llevó al equipo a elegir la distancia recorrida en seis minutos como criterio principal de LEVEL.

Sin embargo, la señal observada en el ensayo inicial no se tradujo en un beneficio general estadísticamente significativo en este estudio de fase 3, de mayor tamaño y con controles más rigurosos. El resultado no solo afecta a las perspectivas de registro de TNX-103, sino que también recuerda a los investigadores que los mecanismos patológicos de la PH-HFpEF pueden ser muy heterogéneos y que una única vía farmacológica quizá no sea suficiente para producir una mejora medible de la capacidad de los pacientes, en conjunto, para realizar actividades cotidianas.

La información pública disponible se centra todavía en si se alcanzó el criterio principal y no basta para evaluar por completo las diferencias reales entre los grupos en la distancia recorrida, la seguridad, los criterios secundarios o si determinados subgrupos de pacientes mostraron una señal coherente. Solo cuando se publiquen datos más completos y los análisis preespecificados podrá aclararse si este fracaso representa un efecto insuficiente del fármaco, una dilución de la eficacia por las diferencias entre pacientes o la acción conjunta de factores como la variabilidad de las mediciones. Cualquier resultado en subgrupos también deberá ser validado mediante estudios independientes.