Un fármaco dirigido contra Tau supera el umbral de los biomarcadores, pero deja el enigma de que «una dosis baja es más eficaz»

El desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer se ha centrado durante mucho tiempo en la proteína amiloide, pero ahora otra patología fundamental podría estar acercándose a un avance. En un ensayo de fase 2, el fármaco experimental diranersen no solo redujo los indicadores de la proteína Tau en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, sino que también mostró señales de ralentización del deterioro en varias evaluaciones cognitivas. Es uno de los pocos casos hasta la fecha en que una terapia dirigida contra Tau incide simultáneamente en los biomarcadores y el desempeño clínico, aunque los resultados no están exentos de fisuras.

Diranersen, también conocido como BIIB080, es un oligonucleótido antisentido. Actúa interfiriendo con el ARN mensajero del gen MAPT para reducir desde el origen la producción de las distintas formas de la proteína Tau, en lugar de limitarse a eliminar la proteína ya formada fuera de las células. El fármaco debe administrarse mediante una punción lumbar en el líquido que rodea la médula espinal, una vía más invasiva que los medicamentos orales habituales o las inyecciones intravenosas.

El ensayo mundial de fase 2 CELIA incluyó a 416 pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer, ninguno de los cuales había recibido anteriormente una terapia antiamiloide. El estudio empleó un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, y evaluó tres regímenes: 60 miligramos cada seis meses, 115 miligramos cada seis meses y 115 miligramos cada tres meses, con un seguimiento de 76 semanas.

En cuanto a los biomarcadores, el nivel medio de Tau total en el líquido cefalorraquídeo disminuyó entre un 50% y un 65% respecto al valor basal en todos los grupos de dosis. Un subestudio de tomografía por emisión de positrones en el que participaron 131 personas también mostró una reducción de la patología de Tau en las regiones cerebrales evaluadas en todos los grupos de dosis. El desempeño clínico fue más destacado con la dosis más baja: en comparación con el placebo, el grupo que recibió 60 miligramos cada seis meses presentó una reducción del 26% en la magnitud del deterioro en la escala CDR-SB, que integra la cognición y la función cotidiana. La ralentización observada en las escalas cognitivas ADAS-Cog13 y MMSE fue del 42% y el 50%, respectivamente.

Sin embargo, CELIA se había diseñado originalmente para comprobar si el aumento de la dosis producía una mejora más pronunciada en la CDR-SB, y los resultados no mostraron esa relación, por lo que el ensayo no alcanzó su criterio de valoración principal. Las dosis altas produjeron una mayor reducción de Tau, pero la señal clínica fue más intensa con la dosis más baja. Además, ninguno de los grupos se diferenció del placebo en una escala de actividades de la vida diaria. Esta discordancia entre los biomarcadores y la eficacia hace que los datos actuales se asemejen más a una pista que merece investigarse que a un efecto terapéutico ya establecido.

Los datos de seguridad mostraron que la mayoría de los acontecimientos adversos fueron de leves a moderados. Los problemas frecuentes incluyeron dolor relacionado con el procedimiento, síndrome posterior a la punción lumbar y confusión transitoria; esta última se produjo principalmente en los días posteriores a la administración y se resolvió en el plazo de una semana. Los investigadores no observaron las señales de anomalías en las imágenes cerebrales asociadas a algunos fármacos antiamiloides, pero aún debe seguir evaluándose la tolerabilidad de la administración intratecal repetida a largo plazo.

Biogen planea llevar diranersen a un ensayo confirmatorio de fase 3. El principal desafío será seleccionar la dosis y reproducir los beneficios cognitivos y funcionales en una población más amplia. Por ahora, los datos proceden principalmente de congresos académicos y análisis publicados por la empresa. El fármaco aún no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ni por otros organismos reguladores, y no puede utilizarse fuera de los ensayos clínicos. Si estudios posteriores confirman estos resultados, podría contribuir a que el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer pase de centrarse únicamente en eliminar la proteína amiloide a adoptar una estrategia combinada que aborde simultáneamente múltiples patologías.