Enfermedades neurodegenerativas · us
Tau irrumpe en las mitocondrias y abre otra vía para el desarrollo de fármacos contra el alzhéimer
Un estudio revela que la tau fosforilada puede alterar el flujo de electrones mitocondrial y generar un círculo vicioso de estrés oxidativo y más anomalías de tau; bloquear el mecanismo tuvo efectos protectores en varios modelos, pero la evidencia sigue en fase preclínica.
El desarrollo de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer lleva años centrado en la acumulación de amiloide y tau. Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Stanford ha puesto el foco en el núcleo energético de la célula. El equipo propone que tau no solo forma ovillos neurofibrilares, sino que también podría irrumpir directamente en las mitocondrias, invertir parte del flujo de electrones e impulsar desde el interior el daño de las células nerviosas.
El estudio se centró en el «transporte inverso de electrones mitocondrial» (reverse electron transport, RET). En condiciones normales, las mitocondrias producen la energía que necesitan las células a lo largo de la cadena de transporte de electrones; los investigadores descubrieron que la tau con un mayor grado de fosforilación se une directamente a NDUFS3, una subunidad del complejo mitocondrial I, y favorece que los electrones fluyan en sentido inverso. Este proceso genera un exceso de especies reactivas de oxígeno y reduce la proporción entre NAD⁺ y NADH, lo que altera el equilibrio redox celular.
El daño no se produce en una sola dirección. El estrés oxidativo y las señales inflamatorias generados tras el aumento del RET promueven, a su vez, una mayor fosforilación de tau, creando un ciclo que se refuerza a sí mismo. Por ello, el equipo de investigación considera que esta vía podría aportar una pieza que faltaba desde hace tiempo: cómo se conectan las anomalías de tau con la disfunción mitocondrial habitual en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.
El estudio abarcó moscas de la fruta, ratones con tauopatía y neuronas cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. Tanto la intervención genética sobre el RET como el uso de fármacos para inhibir este proceso redujeron el estrés oxidativo, las anomalías mitocondriales, los defectos sinápticos y la neuroinflamación; en modelos animales también mejoró el desempeño en aprendizaje y memoria. Por su parte, el análisis de tejido cerebral post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer y parálisis supranuclear progresiva indicó que el mismo mecanismo podría estar relacionado con la enfermedad humana.
Esta estrategia difiere de la eliminación directa de tau: busca interrumpir el circuito posterior mediante el cual tau causa daño y, al mismo tiempo, evitar eliminar por completo sus funciones normales. El estudio también descubrió que las distintas posiciones de fosforilación afectan de manera diferente a la unión de tau con NDUFS3, lo que implica que, para intervenir con precisión en el futuro, quizá sea necesario distinguir los estados de tau que realmente impulsan la toxicidad, en lugar de considerar perjudicial toda la tau por igual.
Sin embargo, este estudio es actualmente un preprint que aún no ha completado la revisión por pares, y todos los resultados terapéuticos proceden de experimentos con células y animales. El RET podría participar en la regulación normal del estrés, y el complejo I es además un componente crucial del metabolismo energético; todavía deberán responderse mediante estudios toxicológicos y ensayos en humanos cuestiones como si la inhibición a largo plazo perjudica la función mitocondrial normal, para qué pacientes sería adecuada y si puede alcanzarse en el cerebro humano una exposición segura y eficaz.
Dos autores del estudio, Bingwei Lu y Su Guo, cofundaron Cerepeut para intentar convertir este mecanismo en un fármaco. La empresa describe CP-235 como un inhibidor de molécula pequeña del RET capaz de penetrar en el sistema nervioso central y administrarse por vía oral una vez al día, pero los datos relacionados con su eficacia y estado de desarrollo proceden actualmente sobre todo de la empresa, y todavía no hay evidencia clínica independiente y revisada en humanos. La verdadera relevancia de esta nueva vía dependerá de si logra salvar la enorme distancia entre los efectos protectores observados en múltiples modelos y un efecto modificador de la enfermedad en pacientes.