دخول بروتين tau إلى الميتوكوندريا يفتح مسارًا آخر لتطوير أدوية مرض ألزهايمر

تمحور تطوير أدوية مرض ألزهايمر لسنوات حول تراكم الأميلويد وبروتين tau، لكن دراسة قادها باحثون من جامعة ستانفورد حوّلت الأنظار الآن إلى مركز الطاقة في الخلية. ويقترح الفريق أن tau لا يكوّن التشابكات الليفية العصبية فحسب، بل قد يدخل أيضًا مباشرة إلى الميتوكوندريا ويعكس اتجاه جزء من تدفق الإلكترونات، ما يدفع من داخل الخلية نحو تضرر الخلايا العصبية.

ركزت الدراسة على «النقل العكسي للإلكترونات في الميتوكوندريا» (reverse electron transport، RET). في الظروف الطبيعية، تنتج الميتوكوندريا الطاقة التي تحتاج إليها الخلية عبر سلسلة نقل الإلكترونات؛ ووجد الباحثون أن tau الأعلى فسفرة يرتبط مباشرة بالوحدة الفرعية NDUFS3 من المجمّع I في الميتوكوندريا، ما يدفع الإلكترونات إلى التدفق في الاتجاه المعاكس. وتولّد هذه العملية كمية مفرطة من أنواع الأكسجين التفاعلية، كما تخفّض نسبة NAD⁺ إلى NADH، فتخلّ بتوازن الأكسدة والاختزال في الخلية.

ولا يحدث الضرر في اتجاه واحد. فالإجهاد التأكسدي وإشارات الالتهاب الناتجة بعد ارتفاع RET تعزّز بدورها المزيد من فسفرة tau، مكوّنةً حلقة ذاتية التعزيز. لذلك يرى فريق البحث أن هذا المسار قد يسد فجوة بقيت بلا تفسير طويلًا: كيف ترتبط شذوذات tau بخلل وظائف الميتوكوندريا الشائع في مرض ألزهايمر وغيره من اعتلالات بروتين tau.

شملت الدراسة ذباب الفاكهة، وفئرانًا مصابة باعتلال بروتين tau، وخلايا عصبية مزروعة من خلايا جذعية بشرية مستحثة متعددة القدرات. وقد أدّى التدخل الجيني في RET أو استخدام أدوية لتثبيط هذه العملية إلى تخفيف الإجهاد التأكسدي، وشذوذات الميتوكوندريا، وعيوب المشابك العصبية، والالتهاب العصبي؛ كما تحسن أداء التعلم والذاكرة في النماذج الحيوانية. وأظهر تحليل أنسجة الدماغ بعد الوفاة لمرضى ألزهايمر والمصابين بالشلل فوق النووي المترقي أن الآلية نفسها قد تكون مرتبطة بالمرض لدى البشر.

تختلف هذه الاستراتيجية عن إزالة tau مباشرةً؛ إذ تسعى إلى قطع الدائرة الواقعة في المراحل اللاحقة من الضرر الذي يسببه tau، مع تجنّب إزالة وظائفه الطبيعية بالكامل. ووجدت الدراسة أيضًا أن مواقع الفسفرة المختلفة تؤثر بدرجات متفاوتة في ارتباط tau بـNDUFS3، ما يعني أن التدخل الدقيق مستقبلًا قد يتطلب التمييز بين حالات tau التي تدفع السمية فعلًا، بدلًا من اعتبار جميع أشكال tau ضارة على نحو موحّد.

لكن هذه الدراسة في الوقت الراهن نسخة أولية لم تُستكمل مراجعتها من الأقران، كما أن جميع النتائج العلاجية مستمدة من تجارب على الخلايا والحيوانات. وقد يشارك RET في التنظيم الطبيعي للاستجابة للإجهاد، فيما يشكل المجمّع I حلقة مهمة في أيض الطاقة؛ لذلك لا يزال يتعين على دراسات السمية والتجارب البشرية تحديد ما إذا كان التثبيط طويل الأمد يضر بوظيفة الميتوكوندريا الطبيعية، وما فئات المرضى المناسبة، وما إذا كان بالإمكان تحقيق مستوى تعرض آمن وفعال في الدماغ البشري.

شارك اثنان من مؤلفي الدراسة، Bingwei Lu وSu Guo، في تأسيس Cerepeut في محاولة لتحويل هذه الآلية إلى دواء. وتصف الشركة CP-235 بأنه مثبط جزيئي صغير لـRET يمكنه دخول الجهاز العصبي المركزي ويُتناول فمويًا مرة واحدة يوميًا، لكن المعلومات المتعلقة بفعاليته وحالة تطويره تأتي حاليًا بصورة رئيسية من بيانات الشركة، ولا تتوفر حتى الآن أدلة سريرية بشرية خضعت لمراجعة مستقلة. وستتوقف الأهمية الحقيقية لهذا المسار الجديد على قدرته على تجاوز الفجوة الهائلة بين التأثير الوقائي في نماذج متعددة وتحقيق تأثير معدّل للمرض لدى المرضى.