IA y desarrollo de fármacos · us
Sin necesidad de resolver primero la estructura de las proteínas: Talus abre su modelo de IA Ptarmigan-1 para que los investigadores lo prueben
Buscar pistas sobre la unión de moléculas pequeñas a partir de las secuencias de proteínas podría ofrecer otra vía para las dianas farmacológicas cuya estructura es difícil de definir. La plataforma recién abierta permite evaluar decenas de miles de compuestos, pero los resultados destacados de la prueba con STAT6 aún requieren una validación independiente más amplia.
La búsqueda de fármacos suele comenzar por identificar cavidades en la superficie de las proteínas capaces de alojar moléculas pequeñas. Sin embargo, las proteínas cambian continuamente dentro de las células, y algunas regiones son difíciles de describir mediante una estructura tridimensional fija. Talus Bio abrió el 1 de octubre la plataforma pública Ptarmigan-1 para que los investigadores intenten predecir los sitios de unión de moléculas pequeñas directamente a partir de las secuencias de proteínas y busquen pistas experimentales para estas dianas difíciles de caracterizar.
Ptarmigan-1 ya se había presentado a finales de julio; la novedad ahora es que los investigadores pueden utilizarlo por su cuenta. Los usuarios pueden seleccionar una proteína humana y combinarla con la biblioteca de compuestos de la plataforma o con moléculas que carguen ellos mismos, para obtener una clasificación de moléculas candidatas y las posiciones de los aminoácidos donde podrían unirse. Actualmente se pueden evaluar hasta 10.000 compuestos por ejecución, con un límite de diez ejecuciones al día; para realizar evaluaciones a mayor escala es necesario acordar una colaboración directamente con la empresa.
Su método consiste en convertir los residuos de aminoácidos de las proteínas y los compuestos en representaciones dentro de un mismo espacio matemático de 256 dimensiones, y después aprender qué moléculas podrían interactuar con qué posiciones. Según Talus, los datos experimentales que sustentan el modelo proceden de su plataforma proteómica propia MARMOT e incluyen información sobre las interacciones entre compuestos y proteínas dentro de células humanas vivas. Aunque la interfaz puede mostrar las posiciones predichas sobre estructuras de AlphaFold, la estructura tridimensional no es un dato de entrada necesario para que el modelo haga sus predicciones.
Uno de los ejemplos concretos que ofrece actualmente la empresa es STAT6, relacionado con enfermedades inflamatorias. La presentación técnica de julio describió una prueba en la que se mezclaron 40 moléculas activas de dos patentes de Pfizer con compuestos señuelo de propiedades similares, utilizados para la comparación, con el fin de comprobar si el modelo podía situarlas en los primeros puestos. Talus afirma que estas moléculas activas no figuraban en los datos de entrenamiento de Ptarmigan-1 ni de Boltz-2; el área bajo la curva ROC (AUC) de Ptarmigan-1 fue de 0,94, mientras que la del método de acoplamiento molecular y la de Boltz-2 fueron de aproximadamente 0,58. Este indicador refleja la capacidad de discriminación en una prueba específica y no puede interpretarse como la tasa de éxito de los candidatos a fármacos. El modelo también señaló un surco poco profundo en el dominio SH2 de STAT6 como posible sitio de unión.
Un comunicado de la empresa publicado en octubre por BioSpace afirmó además que el modelo había encontrado nuevos compuestos que se unen a STAT6 y que estos habían sido validados por un laboratorio externo. Sin embargo, el comunicado no identificó al laboratorio ni proporcionó detalles experimentales suficientes para evaluar plenamente la solidez de la validación. Este resultado debe considerarse por separado de la prueba retrospectiva con las moléculas patentadas mencionada anteriormente; la reproducción del comunicado tampoco equivale a que otro equipo de investigación haya reproducido de forma independiente el rendimiento del modelo.
La velocidad de cálculo es otra de las ventajas que destaca Talus. La empresa afirma que el modelo puede evaluar 3.400 millones de compuestos frente a proteínas humanas en un día, a una velocidad 5.000 veces superior a la de los métodos basados en estructuras. Estas cifras son afirmaciones de rendimiento publicadas por la empresa y tampoco corresponden a los límites de uso que ofrece actualmente la plataforma pública. Para el desarrollo de fármacos, la cuestión más práctica es si las listas de candidatos generadas rápidamente pueden aumentar las posibilidades de encontrar moléculas eficaces en los experimentos posteriores.
El entrenamiento de Ptarmigan-1 utiliza etiquetas binarias que indican la presencia o ausencia de interacción, en lugar de mediciones de afinidad de unión. Por tanto, predecir que una molécula podría unirse a una determinada posición todavía no permite responder directamente con qué fuerza se une, si modifica la función de la proteína o si puede convertirse en un fármaco seguro. La plataforma pública ofrece a más investigadores la oportunidad de evaluar sus propias dianas y series químicas; el siguiente paso requiere experimentos prospectivos en distintas dianas, reproducción independiente y revisión por pares para determinar hasta dónde puede llegar esta vía que no depende de estructuras tridimensionales.