من دون الحاجة إلى تحديد بنية البروتين أولاً: Talus تتيح للباحثين تجربة نموذج الذكاء الاصطناعي Ptarmigan-1

يبدأ البحث عن الأدوية غالباً بتحديد جيوب على سطح البروتين يمكنها استيعاب جزيئات صغيرة. لكن البروتينات تتغير باستمرار داخل الخلايا، ويصعب وصف بعض مناطقها ببنية ثلاثية الأبعاد ثابتة. أتاحت Talus Bio في 1 أكتوبر منصة Ptarmigan-1 العامة، لتمكين الباحثين من تجربة التنبؤ بمواقع ارتباط الجزيئات الصغيرة مباشرةً انطلاقاً من تسلسل البروتين، بحثاً عن دلائل تجريبية لهذه الأهداف التي يصعب فهمها.

أُعلن عن Ptarmigan-1 بالفعل في أواخر يوليو؛ أما التطور الجديد هذه المرة فهو إتاحة استخدامه للباحثين بأنفسهم. ويمكن للمستخدم اختيار بروتين بشري، واستخدام مكتبة المركّبات التي توفرها المنصة أو جزيئات يرفعها بنفسه، للحصول على ترتيب للجزيئات المرشحة ومواضع الأحماض الأمينية التي قد ترتبط بها. حالياً، يمكن فحص ما يصل إلى عشرة آلاف مركّب في كل مرة، بحد أقصى عشر مرات يومياً؛ أما الفحص على نطاق أوسع فيتطلب التواصل مباشرةً مع الشركة لمناقشة التعاون.

تقوم طريقة النموذج على تحويل بقايا الأحماض الأمينية في البروتين والمركّبات إلى تمثيلات في فضاء رياضي واحد ذي 256 بُعداً، ثم تعلّم أي الجزيئات قد تتفاعل مع أي المواضع. وبحسب Talus، تأتي البيانات التجريبية التي يستند إليها من منصتها الخاصة لتحليل البروتيوم MARMOT، وتشمل معلومات عن التفاعلات بين المركّبات والبروتينات داخل خلايا بشرية حية. ومع أن الواجهة تستطيع عرض المواضع المتنبأ بها على بنية من AlphaFold، فإن البنية ثلاثية الأبعاد ليست مُدخلاً ضرورياً للنموذج لإجراء التنبؤات.

أحد الأمثلة المحددة التي تقدمها الشركة حالياً هو STAT6، المرتبط بالأمراض الالتهابية. ووصف العرض التقني في يوليو اختباراً جرى فيه مزج 40 جزيئاً نشطاً من براءتي اختراع لشركة فايزر مع مركّبات طُعم ذات خصائص مشابهة تُستخدم للمقارنة، لاختبار قدرة النموذج على وضع الجزيئات النشطة في مقدمة الترتيب. وتقول Talus إن هذه الجزيئات النشطة لم تكن ضمن بيانات تدريب Ptarmigan-1 وBoltz-2؛ وبلغت المساحة تحت منحنى ROC ‏(AUC) لنموذج Ptarmigan-1 قيمة 0.94، مقابل نحو 0.58 لطرق الإرساء الجزيئي وBoltz-2. يعكس هذا المؤشر القدرة على التمييز في اختبار محدد، ولا يمكن تفسيره على أنه معدل نجاح الأدوية المرشحة. وأشار النموذج أيضاً إلى أخدود ضحل في نطاق SH2 من STAT6 بوصفه موقعاً محتملاً للارتباط.

وذكر بيان صحفي للشركة نشره BioSpace في أكتوبر أيضاً أن النموذج عثر على مركّبات جديدة ترتبط بـSTAT6، وأن مختبراً تابعاً لطرف ثالث تحقق منها. لكن البيان لم يسمِّ المختبر، ولم يقدم تفاصيل تجريبية كافية لتقييم مدى قوة التحقق بصورة كاملة. وينبغي النظر إلى هذه النتيجة بصورة منفصلة عن الاختبار الاستعادي لجزيئات براءات الاختراع المذكور أعلاه؛ كما أن إعادة نشر البيان الصحفي لا تعني أن فريقاً بحثياً آخر أعاد إنتاج أداء النموذج بصورة مستقلة.

سرعة الحوسبة ميزة أخرى تركز عليها Talus. وتدّعي الشركة أن النموذج يستطيع فحص 3.4 مليار مركّب مقابل بروتينات بشرية في يوم واحد، بسرعة تعادل خمسة آلاف ضعف سرعة الطرق القائمة على البنية. وهذه الأرقام ادعاءات بشأن الأداء أعلنتها الشركة، ولا تمثل حدود الاستخدام التي تتيحها المنصة العامة حالياً. وبالنسبة إلى تطوير الأدوية، فإن السؤال الأكثر ارتباطاً بالتطبيق العملي هو: هل تستطيع قوائم المرشحين التي تُنتج بسرعة زيادة فرص العثور على جزيئات فعالة في التجارب اللاحقة؟

استُخدمت في تدريب Ptarmigan-1 تسميات ثنائية تشير إلى وجود التفاعل أو غيابه، وليس قياسات لألفة الارتباط. ولذلك، فإن التنبؤ بأن جزيئاً قد يرتبط بموضع معين لا يجيب مباشرةً عن مدى قوة ارتباطه، أو ما إذا كان يغيّر وظيفة البروتين، أو ما إذا كان يمكن أن يصبح دواءً آمناً. وتتيح المنصة العامة لمزيد من الباحثين فرصة اختبار أهدافهم وسلاسل مركّباتهم الكيميائية؛ وما يلزم لاحقاً هو تجارب استباقية عبر أهداف متعددة، وإعادة إنتاج مستقلة للنتائج، ومراجعة الأقران، لتحديد إلى أي مدى يمكن لهذا المسار الذي لا يعتمد على البنية ثلاثية الأبعاد أن يصل.