Mantener activas las células T en tumores distantes: la vía de SFRP2 revela una nueva resistencia a la radioinmunoterapia

Cuando la radiación se dirige a un tumor y otro tumor no irradiado también se reduce, se produce el infrecuente «efecto abscopal», un fenómeno de gran interés para el tratamiento del cáncer, pero difícil de reproducir de manera consistente. Un estudio publicado en «Communications Medicine» plantea que el problema quizá no radique únicamente en si el sistema inmunitario puede lanzar una ofensiva, sino también en si las células T CD8 positivas que llegan a los tumores distantes pueden soportar el estrés y sobrevivir.

Yu-Jie Zeng, Kui-Mao Zhuang, Yan-Pei Zhang y sus colaboradores utilizaron modelos murinos con tumores bilaterales, administraron radioterapia fraccionada a uno de ellos junto con un anticuerpo anti-PD-1 y compararon después los cambios inmunitarios en el tumor irradiado, los ganglios linfáticos de drenaje tumoral y el tumor distante. Los resultados mostraron que el tratamiento sí podía activar la inmunidad local y promover la activación de células T en los ganglios linfáticos; sin embargo, en los tumores distantes resistentes, las células T CD8 positivas no lograron seguir acumulándose.

El estudio rastreó este punto de ruptura hasta el estroma tumoral. La secuenciación de ARN unicelular, la tinción inmunitaria y el análisis de muestras de cáncer de pulmón humano mostraron que SFRP2 se concentraba principalmente en regiones estromales similares a fibroblastos y que, cuanto mayor era su señal, por lo general menor era la infiltración de células T CD8 positivas. Los experimentos de cocultivo celular respaldaron además un mecanismo: la SFRP2 secretada por los fibroblastos debilita la respuesta protectora frente al estrés de las células T cercanas, lo que las hace más propensas a iniciar la apoptosis.

La vía clave se sitúa entre WNT, el factor de choque térmico HSF1 y la proteína de respuesta al estrés HSPA1A/HSP70. Tras eliminar específicamente Sfrp2 en los fibroblastos murinos, el equipo observó una reducción de la apoptosis de las células T CD8 positivas en los tumores distantes y la reactivación de los programas relacionados con la resiliencia al estrés. En experimentos celulares, el aumento de la expresión de Hspa1a redujo la activación de caspasa-3 asociada a SFRP2. Estos resultados distinguen «la llegada de las células T al tumor» de «su supervivencia durante un tiempo suficiente dentro del tumor» como dos obstáculos diferentes.

El hallazgo también ofrece otra dirección para las estrategias que combinan radioterapia e inhibidores de puntos de control inmunitario. Las combinaciones actuales se centran principalmente en aumentar la liberación de antígenos tumorales o aliviar la inhibición de las células T. Si el eje SFRP2—WNT—HSF1 constituye realmente una barrera para la supervivencia en tumores distantes, en el futuro podría ser posible intervenir modificando las señales de los fibroblastos y restaurando la respuesta al estrés de las células T, para mantener durante más tiempo la respuesta abscopal.

Sin embargo, la evidencia sigue basándose principalmente en experimentos mecanísticos con ratones y análisis de asociaciones en muestras de cáncer de pulmón humano. Todavía no se ha demostrado que bloquear SFRP2 mejore la eficacia terapéutica en pacientes, ni se han establecido métodos de intervención, dosis o márgenes de seguridad adecuados para el uso clínico. El artículo también es actualmente una versión publicada de forma anticipada, aún pendiente de edición adicional. Se necesitan más estudios en animales y validaciones clínicas prospectivas para determinar si SFRP2 desempeña la misma función en distintos tipos de cáncer y tejidos normales, y qué pacientes presentan tumores realmente dominados por esta vía.