La memoria inmunitaria pulmonar es más duradera que en los ratones: un atlas de células T humanas redefine la defensa de las vías respiratorias

Tras una infección respiratoria, ¿cuánto tiempo puede permanecer la memoria inmunitaria en los pulmones? Estudios previos en ratones mostraron que las células T de memoria residentes en el tejido pulmonar disminuyen rápidamente, lo que llevó a cuestionar si esta defensa local estaba destinada a ser transitoria. Un estudio en humanos publicado en 《Nature Immunology》 presenta ahora una imagen diferente: los pulmones humanos pueden conservar a largo plazo clones de células T relacionados con diversos patógenos, algunos de los cuales siguen siendo identificables después de varios años.

El Instituto de Inmunología de La Jolla, la Universidad de Liverpool y otras instituciones analizaron tejido pulmonar no tumoral de 40 participantes de entre 61 y 83 años. Mediante la combinación de transcriptómica unicelular y secuenciación de receptores de células T emparejados, elaboraron un atlas inmunitario de los pulmones y de los ganglios linfáticos de drenaje pulmonar. A continuación, los investigadores utilizaron los receptores de células T como «códigos de barras moleculares» para reconocer antígenos y, tomando como referencia receptores específicos de patógenos presentes en la sangre de los participantes y en bases de datos existentes, infirieron los posibles objetivos reconocidos por más de 87.000 células T pulmonares.

El atlas mostró que en los pulmones de la mayoría de los participantes coexistían células T de memoria residentes en tejidos capaces de reconocer múltiples patógenos, entre ellos la gripe A, SARS-CoV-2, la parainfluenza, el virus respiratorio sincitial y el metapneumovirus humano, además del citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, Bordetella pertussis y Aspergillus fumigatus. Esto no significa que se haya demostrado que cada célula pueda impedir una infección, pero sí indica que la experiencia inmunitaria conservada en los pulmones es mucho más compleja que la huella dejada por un solo virus.

Las pruebas más directas de durabilidad procedieron de 6 participantes que se sometieron a dos cirugías pulmonares en momentos distintos. Entre ambas tomas de muestras transcurrieron de 7 a 304 semanas; los investigadores descubrieron que una proporción considerable de las células T de memoria CD4 y CD8 residentes en tejidos compartía los mismos clones de receptores en ambos momentos. En un participante con el intervalo más largo, superior a 5 años, todavía se detectó en la segunda muestra más de la mitad de los clones que originalmente presentaban una gran expansión, lo que respalda que parte de la memoria inmunitaria pulmonar puede mantenerse localmente a largo plazo.

Este resultado también pone de relieve diferencias entre los seres humanos y los ratones que no pueden pasarse por alto. Los clones residentes en el pulmón humano presentaron un solapamiento limitado con las células T de los ganglios linfáticos de drenaje pulmonar y de la sangre, lo que indica que no dependen principalmente de una reposición continua por células circulantes. Si el objetivo de una vacuna es reducir las infecciones respiratorias graves, es posible que los investigadores deban evaluar si puede establecer una inmunidad residente duradera en los pulmones u otros tejidos respiratorios, en lugar de inferir su eficacia únicamente a partir de los anticuerpos y las respuestas de células T en la sangre.

Sin embargo, convertir este hallazgo en una herramienta para evaluar vacunas no resulta sencillo. El tejido pulmonar no puede obtenerse de forma rutinaria como la sangre, y aún deben establecerse métodos alternativos de muestreo más viables e indicadores indirectos fiables; el propio estudio tampoco comparó directamente cómo distintas vacunas moldean estas células, ni demostró que la persistencia de los clones equivalga necesariamente a protección clínica.

La representatividad de la muestra también limita la extrapolación de las conclusiones. Los participantes principales eran todos británicos blancos de edad avanzada sometidos a cirugía para extirpar un cáncer de pulmón en fase temprana. Aunque el análisis se realizó en tejido de apariencia normal alejado del tumor, este no puede representar por completo a personas jóvenes, a grupos distintos ni a pulmones sanos. Además, el seguimiento a largo plazo incluyó solo a 6 personas. El siguiente paso será confirmar este atlas en una gama más amplia de edades y contextos clínicos, y examinar directamente los cambios en las células T pulmonares antes y después de la vacunación, así como su relación con el riesgo de infección.