Un cáncer hepático raro atrapa a las células T en el borde del tumor, y un fármaco antiguo abre una brecha para la inmunoterapia

Para muchos cánceres, la clave de la inmunoterapia no es enfurecer más al sistema inmunitario, sino permitirle llegar al lugar al que debe llegar. La dificultad del carcinoma hepatocelular fibrolamelar se esconde precisamente en esa distancia: las células T no están completamente ausentes, pero son dirigidas fuera del núcleo del tumor, como un equipo de rescate atrapado al otro lado de la puerta. Un estudio de equipos de la Universidad de Cornell, la Universidad de Washington y otras instituciones muestra que un fármaco llamado AMD3100, ya aprobado por la FDA de Estados Unidos, podría ayudar a llevar de nuevo esas células T al campo de batalla.

El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un cáncer de hígado raro y agresivo que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes, y representa como máximo alrededor del 2% de los casos de cáncer hepático. Esta enfermedad suele haberse diseminado cuando se detecta, y las opciones de tratamiento son limitadas; aunque en los últimos años los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el panorama terapéutico de varios cánceres, su efecto en este tumor sigue siendo insatisfactorio.

El estudio, publicado en 《Gastroenterology》, centra la atención en el microambiente tumoral. Mediante análisis transcriptómico de núcleos únicos, el equipo observó la actividad genética de distintas células dentro del tejido tumoral y descubrió que las “fibras” del nombre del carcinoma hepatocelular fibrolamelar no son solo un rasgo estructural. El estudio señala que las células estrelladas hepáticas alteradas por el cáncer producen proteínas fibrosas, formando gruesas bandas de fibra dentro del tumor; al mismo tiempo, liberan señales que dirigen las células T cercanas hacia las zonas fibrosas, y no hacia el núcleo donde se encuentran las células cancerosas.

Este fenómeno se conoce como exclusión de células T. Los inhibidores de puntos de control inmunitario están diseñados para quitar los frenos a las células T y permitirles atacar el tumor; pero si las células T quedan aisladas espacialmente en el lugar equivocado, simplemente pisar el acelerador quizá no baste para alcanzar el objetivo. Esto podría explicar por qué el carcinoma hepatocelular fibrolamelar responde de forma limitada a este tipo de inmunoterapia.

A continuación, los investigadores probaron AMD3100 en cortes tumorales derivados de pacientes. Según la descripción del estudio publicada por Cornell, AMD3100 puede bloquear señales relacionadas con la migración de las células T, permitiendo que estas entren en el núcleo del tumor; si además se combina con el bloqueo de puntos de control inmunitario, la activación de las células T es más evidente y la muerte de células tumorales aumenta de forma significativa. Estos resultados siguen siendo evidencia experimental a nivel de cortes de tejido y no equivalen a haber demostrado eficacia en pacientes.

El atractivo de AMD3100 reside en que no es una molécula completamente nueva y desconocida, sino un fármaco que ya cuenta con usos aprobados por la FDA, lo que podría reducir la incertidumbre de la traslación clínica temprana. Sin embargo, los ensayos clínicos en cánceres raros siempre se ven limitados por el número de pacientes, la heterogeneidad de la enfermedad y la dificultad del diseño de los estudios; el equipo de investigación sigue buscando actualmente especialistas clínicos en cáncer hepático para colaborar en el impulso de ensayos en humanos. Por ahora, la importancia de este trabajo no está en anunciar la llegada de una terapia, sino en convertir una causa de fracaso de la inmunoterapia, antes descrita vagamente como “falta de respuesta”, en un mecanismo biológico concreto, comprobable e intervenible.