Survodutide يحقق انخفاضًا في الوزن يصل إلى 13.1% في تجربة المرحلة الثالثة، مع تحسن سكر الدم وتحديات التحمل الهضمي

بالنسبة إلى البالغين المصابين بزيادة الوزن أو السمنة إلى جانب السكري من النوع الثاني، غالبًا ما يتطلب العلاج مراعاة الوزن وسكر الدم معًا. وقدمت تجربة المرحلة الثالثة للدواء قيد البحث survodutide أدلة جديدة بشأن هاتين المشكلتين المترابطتين: بعد 76 أسبوعًا، بلغ متوسط انخفاض الوزن في أعلى تقدير 13.1%، وتحسنت مؤشرات سكر الدم أيضًا. لكن نسبة التوقف عن الدواء بسبب الأعراض الهضمية كشفت عن عقبة أخرى يجب تجاوزها في العلاج طويل الأمد.

أعلنت Boehringer Ingelheim وZealand Pharma نتائج SYNCHRONIZE-2 في 1 أكتوبر، كما أوردت AJMC بيانات التجربة. شملت هذه الدراسة مزدوجة التعمية والمضبوطة بدواء وهمي 755 بالغًا، وقارنت حقن survodutide الأسبوعية بجرعتي 3.6 ملغ و6.0 ملغ مع الدواء الوهمي، مع متابعة لمدة 76 أسبوعًا. وتحققت نقطتا النهاية الأساسيتان المشتركتان، وهما النسبة المئوية لتغير الوزن ونسبة المشاركين الذين فقدوا ما لا يقل عن 5% من وزنهم؛ وعُرضت النتائج في الاجتماع السنوي للجمعية الأوروبية لدراسة السكري، ونُشرت بالتزامن في «مجلة نيو إنغلاند للطب».

لفهم رقم 13.1%، ينبغي أولًا النظر في كيفية تعامل التحليل مع التوقف عن الدواء. فهذا هو أعلى متوسط لانخفاض الوزن وفق «استراتيجية تقدير الفعالية»، التي تُقدّر أثر استمرار المشاركين في تلقي العلاج حتى نهاية الدراسة، مقابل 3.1% في مجموعة الدواء الوهمي؛ وبموجب الاستراتيجية نفسها، بلغت نسبة من فقدوا ما لا يقل عن 5% من وزنهم في أعلى تقدير 79.3%، مقابل 32.7% في مجموعة الدواء الوهمي. وحققت الدراسة أيضًا نقطتي النهاية الأساسيتين وفق «استراتيجية تقدير نظام العلاج»، التي تأخذ في الحسبان أثر التوقف عن الدواء أو تلقي علاج آخر، لكن لا يمكن اعتبار 13.1% مباشرةً متوسط النتيجة لجميع المشاركين بصرف النظر عن استمرارهم في استخدام الدواء.

إلى جانب الوزن، يضيف تحسن سكر الدم بُعدًا آخر إلى الدلالة السريرية. ففي التحليل وفق استراتيجية تقدير الفعالية، انخفض الهيموغلوبين السكري (HbA1c) من متوسط قدره 7.4% عند خط الأساس بما يصل إلى 1.21 نقطة مئوية، مقابل انخفاض بلغ 0.03 نقطة مئوية فقط في مجموعة الدواء الوهمي؛ وانخفض محيط الخصر بمقدار 11.1 و3.5 سم، على التوالي. وخلال العلاج، وصلت نسبة المشاركين في مجموعات survodutide الذين حققوا مستوى HbA1c أقل من 5.7%، ضمن نطاق سكر الدم الطبيعي، إلى 29.5%، مقابل 4.0% في مجموعة الدواء الوهمي. وهذا تحسن في المؤشرات خلال استخدام الدواء، ولا يمكن الاستناد إليه بعد للحكم بأن السكري دخل في هدأة مستدامة.

ينشّط Survodutide مستقبلات GLP-1 والغلوكاغون في الوقت نفسه، في محاولة لتحسين الوزن وسكر الدم عبر مسارين للإشارات الأيضية. ويرتبط الغلوكاغون عادةً برفع سكر الدم، لذا فإن قدرة هذه الاستراتيجية القائمة على مستقبلين على الحفاظ على ضبط سكر الدم بالتزامن مع تعزيز فقدان الوزن تمثل سؤالًا مهمًا في البحث. وتدعم النتائج الحالية إمكاناته السريرية، لكنها لا تثبت بصورة منفصلة مقدار مساهمة كل مسار من مسارات الإشارات في التأثير.

أما التحمل، فيضع حدودًا واقعية أكثر تحديدًا لأرقام الفعالية. شملت الأحداث الضارة الشائعة الغثيان والقيء والإسهال والإمساك، وكانت في معظمها خفيفة إلى متوسطة الشدة؛ ومع ذلك، توقف 18% من المشاركين في مجموعات survodutide عن العلاج بسبب أحداث ضارة هضمية، مقابل 1.2% في مجموعة الدواء الوهمي. وأشارت AJMC إلى أن التوقف عن الدواء تركز غالبًا في مرحلة زيادة الجرعة تدريجيًا، حين كان بروتوكول التجربة يتيح مجالًا محدودًا للتعديلات اللازمة للتعامل مع الآثار الجانبية. وقالت الشركة إن الدراسات اللاحقة ستعتمد أسلوبًا أكثر مرونة لتعديل الجرعات، لكن قدرة ذلك على خفض معدل التوقف عن الدواء بفعالية لا تزال بحاجة إلى بيانات جديدة للإجابة عنها.

منحت Zealand Pharma شركة Boehringer Ingelheim ترخيصًا لتطوير Survodutide وتسويقه عالميًا، ولم يحصل الدواء حتى الآن على الموافقة للاستخدام. واستخدمت هذه الدراسة دواءً وهميًا للمقارنة، ولذلك لا يمكنها تحديد مدى تفوقه أو قصوره مقارنةً بأدوية أخرى لإنقاص الوزن أو خفض سكر الدم؛ كما لا يمكن ترجمة التحسن في الوزن وHbA1c ومحيط الخصر مباشرةً إلى انخفاض في الأحداث القلبية الوعائية. وتتوقع الشركة إعلان نتائج تجربة النتائج القلبية الوعائية SYNCHRONIZE-CVOT في وقت لاحق من هذا العام، لتضيف عنصرًا آخر من الأدلة اللازمة لتقييم قيمته السريرية طويلة الأمد.