Resistencia a los antibióticos · us
Sin crear otro antibiótico: una pequeña molécula bloquea SagA y vuelve a exponer la vulnerabilidad de los enterococos resistentes
pghi-4 interfiere en la remodelación de la pared celular bacteriana, lo que facilita que la vancomicina alcance su diana y potencia su eficacia en múltiples aislados clínicos y en un modelo murino de septicemia; sin embargo, aún deben superarse obstáculos relacionados con la toxicidad, la selectividad y la dosis antes de llegar al tratamiento en humanos.
Cuando las bacterias levantan defensas contra antibióticos importantes, la respuesta no tiene por qué limitarse a crear un nuevo fármaco. Un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor y el Instituto Scripps propone otra vía: utilizar primero una pequeña molécula para interferir en la remodelación de la pared celular de las bacterias resistentes y permitir después que la vancomicina existente vuelva a encontrar un punto vulnerable. Este estudio revisado por pares se centra en un patógeno importante de las infecciones asociadas a la atención sanitaria: Enterococcus faecium resistente a la vancomicina (VREfm).
La investigación se centró en una enzima denominada SagA. SagA pertenece a la familia de hidrolasas de peptidoglicano NlpC/P60 y ayuda a las bacterias a cortar y remodelar su pared celular, lo que permite que las células se separen y crezcan adecuadamente. Cuando el equipo eliminó el gen sagA, se alteraron la remodelación y la división de la pared celular bacteriana y aumentó la sensibilidad a la vancomicina; al reintroducir SagA, este efecto desapareció, lo que respalda una relación causal entre ambos fenómenos.
La clave no consiste únicamente en debilitar a las bacterias. La eliminación de SagA tuvo un efecto limitado sobre la actividad de la ampicilina, la daptomicina y la ceftriaxona, lo que indica que su efecto se concentra principalmente en la vancomicina. Los análisis de imágenes y de la pared celular mostraron que la inhibición de SagA aumenta la acumulación de fragmentos de peptidoglicano con extremos D-Ala-D-Ala, lo que vuelve a exponer las dianas a las que puede unirse la vancomicina; tras el tratamiento, también aumentó de forma marcada la señal de unión a las bacterias de la vancomicina marcada con fluorescencia.
Para convertir los experimentos genéticos en una estrategia farmacológica utilizable, los investigadores analizaron 616 compuestos electrofílicos e identificaron las primeras pequeñas moléculas capaces de inhibir de forma covalente las hidrolasas NlpC/P60. El compuesto más potente, pghi-4, redujo de manera dependiente de la concentración la concentración mínima inhibitoria de la vancomicina, hasta un máximo de ocho veces; este efecto potenciador también se observó en varios aislados clínicos de VREfm con distintos perfiles genéticos y no se limitó a una única cepa de laboratorio.
En un modelo murino de septicemia por VREfm, la combinación de pghi-4 y vancomicina redujo la carga bacteriana en los órganos y mitigó la pérdida de peso; con el mismo régimen terapéutico, ninguno de los fármacos por separado mostró un efecto significativo. Esto sitúa a pghi-4 más cerca de un «potenciador de antibióticos» que de un antibiótico independiente: no necesita matar directamente a las bacterias, sino que desmantela una parte del mecanismo de resistencia y prolonga la vida útil de un fármaco existente.
No obstante, pghi-4 sigue siendo una herramienta de investigación en fase inicial y no un tratamiento candidato que pueda trasladarse directamente a la práctica clínica. Cada grupo del experimento con ratones incluyó solo seis animales, el periodo de tratamiento fue breve y aún no se han establecido los datos de farmacocinética, dosis segura y toxicidad necesarios para humanos; el estudio también halló que pghi-4 podría inhibir otras hidrolasas relacionadas además de SagA, por lo que todavía deben esclarecerse por completo sus dianas y su selectividad. La reducción máxima de ocho veces en la concentración mínima inhibitoria tampoco significa que todos los aislados clínicos hayan vuelto a situarse dentro de un intervalo de sensibilidad tratable.
El equipo está desarrollando derivados de segunda generación con mayor potencia y explora diseños que combinen el inhibidor con la vancomicina. Si estudios posteriores demuestran que esta combinación posee un margen de seguridad suficiente y que no induce rápidamente nuevas resistencias, la estrategia de potenciación dirigida contra las enzimas que remodelan la pared celular podría prolongar una vez más la vida clínica de antibióticos veteranos.