Medicina genética · global
Una sola administración para corregir errores a nivel de ARN: una nueva terapia para el síndrome de Rett avanza un paso en la fase preclínica
Shape Therapeutics y Rett Syndrome Research Trust amplían su colaboración para seleccionar ARN guía mediante IA y aprovechar las enzimas ADAR de las propias células para corregir mutaciones de MECP2; los ensayos en ratones muestran edición en el cerebro y mejoría de los síntomas, pero aún deben aclararse la dosis en humanos, la seguridad y la población apta para el tratamiento.
El reto de tratar el síndrome de Rett no consiste únicamente en reponer la proteína que falta, sino también en controlar con precisión cuánto se repone en las neuronas distribuidas por todo el cerebro. Shape Therapeutics y Rett Syndrome Research Trust (RSRT) anunciaron una colaboración para impulsar una terapia de edición de ARN diseñada mediante inteligencia artificial que se espera que requiera una sola administración y que busca restaurar la proteína MeCP2 a partir del propio mensaje causante de la enfermedad.
El síndrome de Rett está causado principalmente por mutaciones en el gen MECP2 del cromosoma X, afecta mayoritariamente a mujeres y provoca regresión del desarrollo, alteraciones motoras y de la comunicación, epilepsia y anomalías respiratorias. Shape se centra actualmente en la mutación sin sentido R168X, que introduce prematuramente una señal de terminación en las instrucciones para fabricar la proteína, lo que impide que las células produzcan una proteína MeCP2 completa.
El núcleo de la terapia es un ARN guía diseñado para llevar las enzimas ADAR ya presentes en las células hasta un punto específico del ARN mensajero de MECP2. Allí, convierte la adenosina en inosina, que la célula interpreta como guanosina, y de este modo reescribe el codón de terminación erróneo. Esta operación no modifica directamente el ADN. La denominada IA de Shape se utiliza para identificar, entre una gran cantidad de secuencias posibles, los ARN guía con mayor eficiencia y especificidad de edición, y no para determinar directamente mediante un algoritmo si un paciente es apto para el tratamiento.
Un estudio en formato preprint publicado por Shape en 2026 mostró que, tras administrar la terapia por vía intravenosa a ratones portadores de la mutación R168X, la tasa de edición del ARN objetivo alcanzó aproximadamente el 70%, la proteína MeCP2 se restauró de manera significativa en múltiples regiones cerebrales y también mejoraron las manifestaciones similares a las del síndrome de Rett y el tiempo de supervivencia. Estos resultados siguen correspondiendo a un modelo animal de una sola mutación; el artículo aún no ha completado la revisión por pares y tampoco permiten suponer directamente que se obtendrá la misma eficacia en humanos.
El concepto de «una sola administración» depende de una cápside viral desarrollada por Shape para transportar hasta el sistema nervioso central una carga genética capaz de producir ARN guía de manera continua. La corrección realizada en las moléculas de ARN no es permanente en sí misma, pero, si el vector puede permanecer a largo plazo dentro de las células, podría seguir reclutando ADAR. Esto difiere de las estrategias que requieren inyecciones intratecales periódicas de ARN pequeños. RSRT señaló que la colaboración también le permite comparar las vías de administración virales con otras alternativas. La organización ha destinado actualmente un total de 10,4 millones de dólares a su cartera de investigación sobre edición de ARN para el síndrome de Rett, pero no se han divulgado el importe específico de esta colaboración ni el calendario de desarrollo.
Los mayores obstáculos siguen siendo la administración y la dosis. Será necesario realizar estudios toxicológicos más completos y un seguimiento a largo plazo para determinar si los vectores virales pueden alcanzar el cerebro humano de forma segura y uniforme, si provocarán una respuesta inmunitaria y si el ARN guía podría editar por error otros transcritos. Una expresión demasiado baja de MECP2 causa enfermedad, pero una expresión excesiva también puede dañar el sistema nervioso. Por ello, «cuánto restaurar» y «qué células corregir» serán cuestiones importantes antes de iniciar ensayos en humanos.
Además, R168X solo abarca a una parte de los pacientes con síndrome de Rett; las distintas mutaciones de MECP2 podrían requerir ARN guía diseñados y validados individualmente. Esta colaboración impulsa hacia un desarrollo preclínico más sistemático una tecnología que ya cuenta con una prueba de concepto en ratones, pero por el momento no hay datos de ensayos en humanos ni se han anunciado una solicitud regulatoria o la fecha del primer ensayo clínico.