Abordar la vulnerabilidad del cáncer mediante el procesamiento del ARN: Cancer Research UK financia el desarrollo temprano de ORIC-259

Cuando el cáncer desarrolla resistencia a los inhibidores de PARP, encontrar otra vulnerabilidad que permita al tumor perder su ventaja de supervivencia se convierte en una cuestión importante para el desarrollo de tratamientos. El candidato oral de molécula pequeña ORIC-259 se dirige a CIP2A, una proteína de las células cancerosas difícil de atacar directamente con fármacos: intenta modificar el mensaje de ARN que produce esta proteína para reducir su generación desde el origen.

ORIC Pharmaceuticals anunció el 5 de octubre un acuerdo con Cancer Research UK, cuyo Centro de Desarrollo de Fármacos financiará íntegramente, actuará como promotor y diseñará y ejecutará los estudios previos necesarios para la solicitud de ensayo clínico y el ensayo de fase 1/2. Cancer Research Horizons también confirmó la colaboración al día siguiente y explicó que el ensayo evaluará la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral preliminar. Se trata de un acuerdo para avanzar hacia la investigación en humanos, y todavía no de un anuncio de que el ensayo haya comenzado a reclutar participantes.

CIP2A participa en la regulación de la señalización de las células cancerosas, la división celular y la respuesta al daño del ADN. Según explica ORIC, ORIC-259 modifica el procesamiento del ARN para introducir en el mensaje una señal que interrumpe prematuramente la producción de la proteína, lo que promueve la degradación de ese ARN mensajero y reduce la proteína CIP2A. Este método interviene con una molécula pequeña en el proceso de tratamiento del ARN propio de la célula y ofrece otra vía de desarrollo para proteínas difíciles de inhibir directamente.

Esta vía se dirige especialmente a los cánceres con deficiencia de reparación por recombinación homóloga (HRD). Cancer Research Horizons señala que la investigación ha identificado una vulnerabilidad de «letalidad sintética» de CIP2A en cánceres con mutaciones en BRCA: el defecto de reparación que ya presentan las células cancerosas puede hacer que dependan más de otra función de supervivencia y, si esta también se bloquea, les resulte difícil mantenerse con vida. Sin embargo, aún se necesitan datos en humanos para determinar si esta pista biológica puede traducirse en un tratamiento tolerable y eficaz para los pacientes.

ORIC afirma que los estudios preclínicos observaron actividad antitumoral tanto en contextos de sensibilidad como de resistencia a los inhibidores de PARP. Por ello, las partes de la colaboración plantean que ORIC-259 podría utilizarse tras la aparición de resistencia a los inhibidores de PARP y que también podría explorarse su combinación con inhibidores de PARP u otros fármacos. Estas siguen siendo posibilidades pendientes de validación; el anuncio no proporcionó información completa sobre los modelos, las dosis y los datos que permita evaluar de forma independiente los efectos, ni resultados de eficacia en pacientes.

La colaboración también establece la distribución posterior de los derechos. ORIC conserva una opción exclusiva para recuperar los derechos sobre ORIC-259 tras obtener los datos de fase 1/2, mientras que Cancer Research UK podrá recibir pagos posteriores por hitos y regalías; Cancer Research Horizons gestionará la relación comercial. Las partes no divulgaron los importes; ORIC afirma que este acuerdo permite a la empresa concentrar sus recursos internos en su cartera de programas clínicos en fases más avanzadas.

La siguiente cuestión clave es si el ensayo en humanos puede identificar una dosis segura, tolerable y con señales de actividad antitumoral. El anuncio no especificó la fecha de inicio del ensayo, el número de participantes previsto ni los criterios completos de inclusión. Para los pacientes con cánceres con mutaciones en BRCA y HRD, la colaboración aporta recursos para impulsar una nueva propuesta terapéutica, pero aún quedan estudios clínicos por completar antes de demostrar que puede superar la resistencia.