Un fármaco de ARN atraviesa la barrera hematoencefálica: mejoran simultáneamente la desregulación molecular y la conducta exploratoria en ratones con DM1

La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) no solo dificulta la relajación muscular, sino que también puede afectar la cognición, el estado de ánimo y la conducta. Esto impone un obstáculo adicional a los fármacos: aunque puedan llegar a los músculos, no necesariamente atraviesan la barrera hematoencefálica que protege el cerebro. Un estudio preclínico revisado por pares divulgado por ARTHEx Biotech muestra que un fármaco de ARN modificado con lípidos, tras administrarse por vía intravenosa, puede ejercer efectos moleculares en el cerebro de ratones con DM1 y hacer que su actividad exploratoria anómala vuelva a niveles cercanos a la normalidad.

El estudio, publicado en «Cell Reports Medicine», utilizó el modelo murino DMSXL, cuyo gen DMPK contiene una secuencia de repeticiones CTG muy larga. Los investigadores evaluaron un antimiR-23b relacionado con el candidato clínico ATX-01: en lugar de eliminar directamente el gen mutado, inhibe el microRNA-23b y libera así la supresión que este ejerce sobre la producción de proteínas MBNL.

El problema de la DM1 se origina cuando el ARN de DMPK con una secuencia repetida expandida se acumula en el núcleo celular y atrapa las proteínas MBNL implicadas en el empalme de ARN; la elevación de miR-23b reduce aún más la expresión de MBNL. La combinación de ambas fuerzas hace que numerosos ARN seleccionen fragmentos incorrectos durante su procesamiento, lo que a su vez afecta los músculos, el corazón y el sistema nervioso. El estudio mostró que, después del tratamiento, aumentaron las proteínas MBNL1 y MBNL2 en varias regiones cerebrales, disminuyeron los transcritos tóxicos de DMPK y se corrigieron parcialmente varias alteraciones del empalme.

Además de los cambios moleculares, el equipo de investigación observó que la actividad exploratoria, originalmente anómala en los ratones modelo, se normalizó después del tratamiento. Esto establece una conexión preliminar entre la «acción sobre la diana dentro del cerebro» y un «cambio conductual medible», pero la actividad exploratoria es solo un indicador específico de conducta animal y no puede equipararse directamente con una mejora de los síntomas cognitivos, de fatiga, somnolencia o estado de ánimo de los pacientes.

ARTHEx señaló que en el estudio no se observaron toxicidad significativa ni neuroinflamación. El resultado sigue estando limitado por la escala de la investigación preclínica: los modelos animales no pueden reproducir por completo la diversidad de la enfermedad en los pacientes y la corrección del empalme fue solo parcial. Los datos actuales aún no responden en qué medida el fármaco entra en el cerebro humano, cuáles son los riesgos de una administración repetida a largo plazo ni qué dosis requiere su acción sobre el sistema nervioso central.

Contexto

ATX-01 ya ha entrado en el ensayo clínico de fase I/II denominado ArthemiR. Los datos del registro del ensayo lo describen como una formulación de anti-miR-23b X82108, con grupos paralelos de ATX-01 y placebo y un diseño de triple enmascaramiento, en adultos con DM1 clásica. Las primeras evaluaciones siguen centrándose en la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los indicadores farmacodinámicos, no en demostrar una mejora de los síntomas cerebrales.

Por tanto, el verdadero avance de este estudio radica en la posibilidad de ampliar el alcance del tratamiento: quizá una terapia de ARN administrada sistémicamente no tenga que elegir entre los músculos y el cerebro. Para saber si las señales moleculares y conductuales observadas en ratones pueden traducirse en mejoras funcionales perceptibles para los pacientes, todavía habrá que esperar a que los ensayos en humanos lo verifiquen mediante criterios de valoración adecuados del sistema nervioso central.