Completar el rompecabezas antigénico de la vacuna contra la malaria: se amplían las dianas de los anticuerpos, pero la protección no supera a R21

Tras entrar en el cuerpo humano, el parásito de la malaria puede llegar al hígado en apenas unas horas; basta con que unos pocos parásitos logren establecerse para que pueda comenzar la siguiente fase de la infección. Esta estrecha ventana de interceptación implica que una vacuna contra la malaria no solo necesita una gran cantidad de anticuerpos, sino que estos también deben reconocer un número suficiente de puntos vulnerables. Por ello, el equipo de investigación intentó añadir otras dos piezas, ignoradas durante mucho tiempo, al mapa antigénico de las vacunas existentes.

Las vacunas RTS,S y R21, actualmente autorizadas, se centran en la proteína circumsporozoíto PfCSP de la superficie de los esporozoítos de Plasmodium falciparum y presentan principalmente numerosas repeticiones NANP y el extremo carboxilo de la proteína. Sin embargo, la «región de unión» y la «región de repeticiones menores» de PfCSP no están incluidas en su totalidad; estudios anteriores con anticuerpos monoclonales humanos ya habían mostrado que ambas zonas también podrían servir como dianas para impedir la infección.

El estudio, publicado en 《npj Vaccines》, seleccionó 27 de más de cien diseños de antígenos PfCSP para someterlos a pruebas de exposición infecciosa en ratones y los comparó con R21 y con la nanopartícula RT-I53-50, que presenta un antígeno similar. Los diseños denominados CSP X y CSP Z dirigieron las respuestas de anticuerpos hacia la región de repeticiones menores y la región de unión, respectivamente; ambos redujeron significativamente la carga parasitaria en el hígado de los ratones, pero el grado de protección fue inferior al de las vacunas de referencia, dirigidas principalmente contra las repeticiones NANP.

El equipo colocó además distintos antígenos en una misma nanopartícula «mosaico» o inyectó una mezcla de nanopartículas ensambladas por separado. Tanto la formulación mosaico que combinaba RT y CSP X como la formulación mixta de RT más CSP X redujeron significativamente la cantidad de parásitos en el hígado frente al grupo no vacunado. Esto indica que añadir nuevos epítopos junto a la arquitectura existente no destruyó el efecto protector y también ofrece una vía de ingeniería viable para ampliar el repertorio de reconocimiento de los anticuerpos.

Sin embargo, el experimento no demostró que «cuantas más dianas, mayor sea la protección». En la comparación con tres dosis, RT-I53-50 y R21 siguieron proporcionando la protección hepática más evidente; en la comparación directa con una dosis menor y un régimen de dos dosis, R21 también mostró resultados globalmente superiores tanto en la cantidad de anticuerpos como en la reducción de la carga parasitaria. En otras palabras, por ahora los epítopos adicionales se parecen más a componentes que merece la pena seguir ajustando que a una versión mejorada que ya supere a las vacunas actuales.

Los límites de la evidencia también son muy claros: el estudio solo realizó pruebas de exposición infecciosa en ratones utilizando parásitos transgénicos de la malaria que expresaban PfCSP humana, por lo que sus resultados no permiten inferir directamente la eficacia protectora en seres humanos. Durante la pandemia se produjeron retrasos en la administración de las dosis de refuerzo y los investigadores tampoco obtuvieron datos inmunitarios posteriores al refuerzo, por lo que no pudieron comparar de forma individual la amplitud de los anticuerpos de las vacunas combinadas con la carga parasitaria hepática final. El siguiente paso será confirmar si los diseños multiepítopo pueden generar, con un calendario de vacunación normal, respuestas de anticuerpos duraderas y que no compitan entre sí, y demostrar en estudios con primates o seres humanos que no solo aportan una protección más amplia, sino una protección mejor.