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Tomar prestada la memoria inmunitaria antiviral para combatir el cáncer: la vacuna PROTEXI reactiva tumores fríos en ratones
Una vacuna de células dendríticas presenta simultáneamente antígenos tumorales y fragmentos de la proteína de la espícula del coronavirus, con el objetivo de aprovechar la memoria existente de las células T colaboradoras para reforzar la respuesta anticancerígena; los resultados en modelos de melanoma y cáncer de mama son alentadores, pero aún no hay datos de eficacia en humanos.
El sistema inmunitario de la mayoría de las personas conserva memoria del coronavirus tras una infección o vacunación. Ahora, los investigadores intentan «prestar» esta memoria inmunitaria ya disponible al tratamiento del cáncer: primero reactivan las células T colaboradoras familiarizadas con el virus y después hacen que ayuden a las células T citotóxicas a reconocer el tumor. Un estudio preclínico publicado en «Nature Communications» muestra que una vacuna de células dendríticas denominada PROTEXI puede ralentizar el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia en varios modelos murinos.
Las células dendríticas se encargan de recoger y presentar antígenos, señalando a las células T los objetivos que deben atacar. Sin embargo, las vacunas contra el cáncer existentes suelen verse limitadas por la escasa inmunogenicidad de los antígenos tumorales y por la dificultad de obtener fragmentos tumorales capaces de activar de forma estable las células T colaboradoras CD4⁺. Por ello, PROTEXI adopta un diseño combinado en el que un mismo grupo de células dendríticas presenta simultáneamente antígenos tumorales y epítopos de células T CD4⁺ de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2. De este modo, utiliza la memoria antiviral para proporcionar señales colaboradoras más potentes y, a su vez, movilizar las células T citotóxicas CD8⁺ que reconocen el tumor.
En modelos murinos de melanoma B16F10 y cáncer de mama 4T1, PROTEXI inhibió el crecimiento tumoral, aumentó la supervivencia y promovió la infiltración de más células T, células asesinas naturales y células presentadoras de antígenos en los llamados «tumores fríos», que originalmente contenían pocas células inmunitarias. El estudio también observó propagación de epítopos: la respuesta inmunitaria dejó de dirigirse únicamente a los antígenos introducidos por la vacuna y se extendió gradualmente a otros antígenos tumorales. Cuando los investigadores eliminaron las células T CD4⁺, el efecto antitumoral desapareció, lo que respalda que las células T colaboradoras son un componente central de este diseño.
Para aproximarse más a la inmunidad humana, el equipo también utilizó células inmunitarias de sangre periférica de personas vacunadas contra la COVID-19 para crear ratones humanizados, a los que posteriormente implantó melanoma humano. PROTEXI, cargada con epítopos de la proteína de la espícula y los antígenos tumorales PRAME y MAGE-A3, redujo la carga tumoral y aumentó significativamente la respuesta de las células T contra la proteína de la espícula. No obstante, las respuestas contra PRAME y MAGE-A3 solo mostraron una tendencia al alza y no alcanzaron significación estadística.
El estudio también evaluó tratamientos combinados. En modelos con una respuesta deficiente al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, la combinación de PROTEXI con un anticuerpo anti-PD-1 reforzó la respuesta de las células T dentro del tumor. En otro grupo de experimentos se añadió vactosertib, un inhibidor del receptor de tipo I de TGF-β. El artículo muestra que el tratamiento combinado retrasó la progresión tumoral y mantuvo sin tumores a una cuarta parte de los ratones durante más de 50 días. MedPacto también afirmó que el volumen tumoral del grupo combinado fue inferior a una cuarta parte del observado en el grupo tratado únicamente con PROTEXI y que, en el día 25 de tratamiento, la tasa de supervivencia aumentó de aproximadamente el 50 % a más del 75 %; estas comparaciones precisas proceden de la explicación de la empresa sobre los datos en animales y no pueden considerarse predicciones de eficacia clínica.
Este estudio sigue teniendo límites claros. La mayoría de los experimentos mecanísticos utilizaron antígenos murinos o epítopos sustitutos para simular una memoria antiviral preexistente, y el modelo humanizado se creó únicamente con muestras de un pequeño número de donantes sanos, por lo que no puede reproducir por completo el estado de los pacientes con cáncer tras recibir quimioterapia, envejecer o experimentar inmunosupresión. Las diferencias individuales en los tipos de HLA, la intensidad de la memoria contra la proteína de la espícula y los antígenos tumorales disponibles también podrían determinar si la vacuna resulta eficaz.
Por tanto, lo que PROTEXI ha demostrado hasta ahora es la viabilidad de un concepto inmunológico, no que ya sea una vacuna contra el cáncer disponible para su uso. Además de confirmar la uniformidad de la fabricación, la seguridad de la administración y qué pacientes serían aptos, el siguiente paso deberá responder en ensayos en humanos a dos preguntas fundamentales: si la memoria antiviral puede traducirse de manera fiable en destrucción tumoral y si, al combinarse con un tratamiento anti-PD-1 o con inhibidores de TGF-β, los beneficios bastan para compensar la toxicidad adicional y la mayor complejidad del tratamiento.