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La reducción del colesterol mediante PCSK9 deja atrás las inyecciones: la FDA aprueba Lipfendra, el primer inhibidor oral
Una tableta diaria de enlicitide redujo el colesterol LDL un 56% y un 59% más que el placebo en dos ensayos de fase 3; podría reducir las barreras de uso, pero aún se necesitan ensayos de gran escala para determinar si también puede prevenir infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares.
Durante mucho tiempo, los pacientes que buscaban reducir considerablemente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mediante la inhibición de PCSK9 solo podían optar por medicamentos inyectables. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado ahora Lipfendra (enlicitide), de Merck, convirtiendo por primera vez este mecanismo hipolipemiante en un tratamiento oral y posiblemente modificando las opciones que pacientes de alto riesgo y médicos consideran al hablar de intensificar el tratamiento.
Lipfendra es un medicamento de péptido cíclico de 20 miligramos por tableta que se toma una vez al día. Está aprobado, junto con dieta y ejercicio, para adultos con hipercolesterolemia, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Estos pacientes pueden tener niveles elevados de LDL-C desde el nacimiento; incluso con la dosis máxima tolerada de estatinas, algunas personas siguen teniendo dificultades para alcanzar los objetivos terapéuticos.
PCSK9 interactúa con los receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas y promueve su degradación; cuando disminuye el número de receptores, resulta más difícil eliminar el LDL-C de la sangre. Enlicitide bloquea esta interacción, lo que permite que más receptores de LDL regresen a la superficie celular y continúen funcionando. Su mecanismo de acción es similar al de los medicamentos inyectables existentes dirigidos contra PCSK9, con la diferencia de que administra un péptido cíclico de gran tamaño mediante una tableta oral.
La aprobación se basa en CORALreef Lipids y CORALreef HeFH, dos ensayos de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que incluyeron en total a 3.207 adultos que ya recibían tratamiento con la dosis máxima tolerada de estatinas; el segundo ensayo estudió específicamente la hipercolesterolemia familiar heterocigótica. A las 24 semanas de tratamiento, el LDL-C disminuyó, respectivamente, un 56% y un 59% más en los grupos de Lipfendra que en los grupos de placebo, lo que demuestra que la formulación oral aún puede producir una reducción considerable de los lípidos.
Los datos de seguridad deben interpretarse en el contexto de cada ensayo. En CORALreef Lipids, la frecuencia de reacciones adversas fue similar en ambos grupos; en CORALreef HeFH, la diarrea y los mareos fueron más frecuentes que en el grupo de placebo. Estos resultados respaldan la evaluación a corto plazo de los beneficios y riesgos realizada para la aprobación, pero todavía no bastan para describir por completo la tolerabilidad del uso prolongado en una población más amplia de pacientes.
La cuestión pendiente más importante es si la reducción de los valores en los análisis puede traducirse en menos infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares o muertes cardiovasculares. Merck ha señalado explícitamente que aún no se han establecido los beneficios de Lipfendra sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares; está en curso un ensayo de resultados cardiovasculares con más de 14.500 participantes. El primer inhibidor oral de PCSK9 ha superado las barreras relacionadas con la vía de administración y la regulación, pero el siguiente paso que determinará realmente su posición clínica sigue siendo demostrar que puede mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes.