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¿Por qué algunas personas responden menos a fármacos como Ozempic? Un estudio apunta a variantes del gen PAM
Los fármacos GLP-1 están transformando el panorama del tratamiento de la diabetes y la pérdida de peso, pero un estudio que combina datos en humanos, animales y ensayos clínicos advierte que las diferencias de eficacia quizá no sean solo una cuestión de voluntad o dosis: también podrían estar ocultas en genes que regulan la señalización de las incretinas.
Ozempic, Wegovy y otros fármacos GLP-1 similares han entrado rápidamente en los últimos años en el núcleo del tratamiento de la diabetes y la obesidad, pero un mismo medicamento no produce los mismos resultados en todas las personas. Para quienes tienen diabetes tipo 2, esta diferencia es especialmente clave: si la glucemia tarda en alcanzar los objetivos, el problema no necesariamente se limita al momento de uso del medicamento, el estilo de vida o la adherencia, sino que también podría implicar la sensibilidad del organismo a la propia señal GLP-1.
Un estudio publicado en 《Genome Medicine》, que combinó datos genéticos humanos, experimentos en ratones y un nuevo análisis de tres ensayos clínicos de medicamentos para la diabetes, centró la atención en el gen PAM. El equipo investigador señaló que alrededor de una décima parte de la población general porta ciertas variantes de PAM, y que estas variantes están relacionadas con el riesgo de diabetes tipo 2, las concentraciones de GLP-1 en el organismo y la magnitud de la mejora glucémica tras recibir agonistas del receptor de GLP-1.
El gen PAM codifica una enzima que participa en el proceso de maduración de múltiples hormonas peptídicas. En el estudio, dos variantes de PAM, p.S539W y p.D563G, redujeron la actividad de amidación de PAM en suero en aproximadamente un 52% y un 20%, respectivamente. Curiosamente, las personas portadoras de variantes y los ratones con deficiencia del gen Pam tenían concentraciones circulantes de GLP-1 más altas; sin embargo, los investigadores plantean que una señal GLP-1 crónicamente elevada podría ir acompañada de una menor sensibilidad, formando un estado similar a una “resistencia a GLP-1”.
Los datos clínicos dieron más peso a esta hipótesis mecanística. Tras realizar un análisis integrado de tres ensayos, con un total de 1.119 participantes, el equipo investigador encontró que las personas portadoras de la variante p.S539W presentaban una menor reducción de HbA1c después del tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1: en promedio, una caída de alrededor del 0,69%, frente a alrededor del 1,24% en quienes no eran portadores. Después de seis meses, la proporción de portadores que alcanzó una HbA1c inferior al 7% fue del 11,5%, frente al 25,3% entre los no portadores.
Esta diferencia no apareció de la misma manera con otros medicamentos para la diabetes. El informe del estudio indicó que, con sulfonilureas, metformina o inhibidores de DPP-4, las personas portadoras de variantes PAM relacionadas no mostraron la misma brecha de respuesta. Esto llevó a los investigadores a inclinarse más por la idea de que las variantes de PAM afectan la respuesta terapéutica relacionada con la vía GLP-1, y no que todos los medicamentos hipoglucemiantes sean, en términos generales, menos eficaces.
No obstante, por ahora las conclusiones del estudio apuntan principalmente al control glucémico y no deben extrapolarse directamente al efecto sobre la pérdida de peso. La explicación de Stanford Medicine sobre este estudio internacional de diez años también señaló especialmente que todavía no está claro si estas variantes afectan la reducción de peso asociada con medicamentos como Ozempic o Wegovy. Los fármacos GLP-1 actúan al mismo tiempo sobre la secreción de insulina, el vaciamiento gástrico, el apetito y las señales del sistema nervioso central; la glucemia y el peso corporal no necesariamente están gobernados por el mismo conjunto de factores limitantes.
Contexto
Este hallazgo también completa una parte menos visible del debate sobre el tratamiento con GLP-1. Muchos estudios recientes se han centrado en cómo la interrupción del tratamiento, su reanudación, los efectos secundarios y la cobertura de seguros influyen en si los pacientes pueden usar estos fármacos a largo plazo; el estudio sobre PAM lleva la cuestión a otro nivel: incluso si los pacientes continúan el tratamiento, las diferencias genéticas podrían hacer que a algunas personas les resulte más difícil alcanzar los mismos objetivos glucémicos. Todavía no es una guía de pruebas que pueda usarse de inmediato en la práctica clínica para decidir prescripciones, pero ofrece una vía biológica más concreta para el tratamiento de precisión de la diabetes.