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El nuevo antifúngico oral olorofim alcanza el objetivo de fase 3 y abre una ventana regulatoria para la aspergilosis invasiva
En la aspergilosis invasiva, donde las opciones terapéuticas son limitadas y la nefrotoxicidad suele influir en las decisiones de tratamiento, el ensayo OASIS de F2G y Shionogi acerca a una solicitud de autorización de comercialización a un fármaco oral con un nuevo mecanismo de acción; sin embargo, por ahora los datos publicados siguen siendo resultados preliminares, y el perfil completo de eficacia y seguridad aún deberá revelarse en una conferencia médica.
La aspergilosis invasiva suele aparecer en pacientes cuyo sistema inmunitario se encuentra en su punto más vulnerable, como personas con cánceres hematológicos, receptores de trasplantes o pacientes bajo tratamiento inmunosupresor prolongado; una vez que los antifúngicos azólicos estándar fallan, no se toleran o no son adecuados por interacciones, las opciones disponibles para los médicos se reducen rápidamente. El ensayo global de fase 3 OASIS, anunciado el 18 de junio por F2G y Shionogi, se centra precisamente en este grupo de pacientes clínicamente difíciles de tratar, y evalúa si el olorofim oral puede convertirse en otra opción.
Según los resultados preliminares publicados por ambas compañías, OASIS alcanzó su criterio principal de no inferioridad. La mortalidad por cualquier causa en el día 42 fue del 23.8% en el grupo de olorofim y del 24.3% en el grupo control, que recibió AmBisome seguido de atención estándar; la diferencia de tratamiento fue de -0.5%, con un intervalo de confianza del 95% de -13.1% a 10.8%. Esto significa que, dentro del marco de no inferioridad definido por el estudio, los resultados tempranos de mortalidad con olorofim no fueron inferiores a los de una estrategia terapéutica iniciada con anfotericina B liposomal.
El ensayo incluyó a 225 adultos, asignados aleatoriamente en una proporción de 2 a 1 a olorofim o a AmBisome seguido de atención estándar. Todos los participantes tenían aspergilosis invasiva, y sus infecciones respondían mal al tratamiento con azoles o no eran adecuadas para azoles por otros factores. Este diseño acerca los resultados a una fase especialmente difícil de la práctica clínica: no se trata de pacientes de tratamiento inicial general, sino de una población cuyas opciones ya han quedado restringidas por toxicidad, resistencia o interacciones farmacológicas.
En cuanto a la seguridad, las compañías indicaron que no se observaron nuevas señales de seguridad; los acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento relacionados con el fármaco fueron del 35.8% en el grupo de olorofim y del 63.9% en el grupo control. El comunicado señala que la diferencia se debió principalmente a una mayor proporción de eventos renales en el grupo de AmBisome. Este punto tiene relevancia clínica, porque aunque los fármacos de la clase de la anfotericina B son herramientas antifúngicas importantes, la carga sobre la función renal suele limitar la duración del tratamiento y la selección de pacientes.
**Contexto**
Olorofim pertenece a la clase de antifúngicos orotomide y tiene un mecanismo de acción distinto al de los antifúngicos de uso habitual, dirigido a una enzima clave de la vía de biosíntesis de pirimidinas en hongos. F2G y Shionogi afirman que, si se aprueba, podría convertirse en el primer fármaco con un nuevo mecanismo de acción para la aspergilosis invasiva en más de 20 años; en Estados Unidos, olorofim ya ha recibido designaciones de medicamento huérfano, producto calificado para enfermedades infecciosas y terapia innovadora. Sin embargo, estas designaciones no equivalen a una aprobación, y los reguladores aún deben revisar los datos completos.
A continuación, F2G planea presentar una solicitud en Estados Unidos, mientras que Shionogi será responsable de las presentaciones en Europa y Asia. En esta etapa aún quedan varias cuestiones clave por desarrollar plenamente, entre ellas la supervivencia y la respuesta clínica a más largo plazo, el desempeño en distintos grupos inmunodeprimidos, su lugar en la secuencia o combinación con antifúngicos existentes, y el papel práctico de un fármaco oral dentro del flujo de atención de infecciones graves. Los datos preliminares ya han dado a olorofim margen para avanzar; lo que realmente determinará si puede reconfigurar el panorama terapéutico serán los datos completos de fase 3 y las revisiones regulatorias en cada región.