Desmontar el disfraz inmunitario del cáncer intestinal: el programa génico NOTUM emerge como nuevo objetivo

La inmunoterapia ha cambiado la forma de imaginar el tratamiento de varios tipos de cáncer, pero en el cáncer colorrectal su alcance no es uniforme. Quienes realmente obtienen un beneficio claro suelen ser, en su mayoría, una minoría de tumores con alta inestabilidad de microsatélites; el cáncer colorrectal con microsatélites estables, mucho más frecuente, a menudo parece retirarse del campo visual del sistema inmunitario. Un equipo de investigación de la Universidad de Calgary publica ahora en Cell Reports Medicine un estudio que apunta a un programa génico que podría participar en este tipo de “acto de desaparición”.

El estudio fue liderado por Arshad Ayyaz, profesor adjunto del Departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad de Calgary y miembro del Arnie Charbonneau Cancer Institute. El equipo comparó cánceres de colon que respondían y no respondían a la inmunoterapia, y descubrió que las células tumorales resistentes al tratamiento activan un programa intrínseco del tumor relacionado con NOTUM y supresor de la señalización WNT; según la universidad, este tipo de tumores resistentes secreta una proteína que dificulta que el sistema inmunitario reconozca a las células cancerosas como objetivos que deben ser eliminados.

El experimento clave del estudio no consistió en reforzar directamente las células inmunitarias, sino en retirar, en sentido inverso, la cobertura de las células cancerosas. Después de que el equipo eliminara mediante edición genética el gen que codifica esa proteína, las células de cáncer colorrectal se volvieron más fáciles de detectar para el sistema inmunitario en modelos de ratón; al combinarlo además con inmunoterapia, el comunicado de la universidad describe que se logró la eliminación completa del tumor. Incluso sin añadir inmunoterapia, los tumores se redujeron, lo que sugiere que este programa en sí mismo podría disminuir la eficacia de la respuesta inmunitaria natural.

La relevancia clínica aquí está en la dirección que abre, no en una terapia disponible de inmediato. El cáncer colorrectal con microsatélites estables representa la mayoría de los casos clínicos y ha sido durante mucho tiempo un terreno difícil para lograr avances con los tratamientos de inhibidores de puntos de control inmunitarios; si el programa relacionado con NOTUM es efectivamente un nodo por el que algunos tumores evaden la vigilancia inmunitaria, el desarrollo futuro de fármacos podría no limitarse a intentar fortalecer las células inmunitarias, sino también buscar que las células cancerosas pierdan su capacidad de ocultarse.

Pero estos resultados siguen estando en el nivel de experimentos celulares y en ratones. Los modelos tumorales en ratón pueden mostrar mecanismos y viabilidad, pero no equivalen a eficacia en humanos; la eliminación genética tampoco significa que, en la práctica clínica, pueda cerrarse la misma vía de forma directa y segura. Las investigaciones posteriores aún deberán aclarar qué tumores de qué pacientes dependen realmente del programa NOTUM, si existen formas de intervención farmacológicamente viables y si inhibir esta vía afectaría funciones fisiológicas relacionadas con WNT en tejidos normales.

El equipo de Ayyaz también plantea que mecanismos similares de disfraz inmunitario quizá existan en otros tumores sólidos en los que la inmunoterapia tiene un efecto limitado, como el cáncer de páncreas o el cáncer de pulmón; por ahora, esto se acerca más a una hipótesis comprobable que a una regla general demostrada. La contribución más sólida de este estudio es haber concretado el problema de la resistencia inmunitaria del cáncer colorrectal en un conjunto de programas de células tumorales que pueden rastrearse e intervenirse, dejando una vía clara de entrada para la siguiente etapa de investigación traslacional.