Investigación oncológica · global
¿Cuánto del tumor original se conserva al llevarlo al laboratorio? El NCI pone a disposición 665 modelos de cáncer derivados de pacientes
Un gran repositorio que abarca 25 tipos de cáncer conecta modelos tumorales, datos multiómicos e información clínica; la mayoría de los modelos conserva fielmente las características de los tumores originales, pero los cambios en el estado celular provocados por el entorno de cultivo también delimitan su uso para los investigadores.
Los medicamentos contra el cáncer pueden ser eficaces en una placa de cultivo, pero no necesariamente funcionan en el cuerpo humano. Uno de los problemas fundamentales es si los modelos experimentales pueden reproducir fielmente los tumores de los pacientes. La plataforma de intercambio de datos genómicos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI) publicó recientemente un amplio recurso de modelos derivados de pacientes, que reúne 665 organoides, esferoides y líneas celulares creados por la Iniciativa de Modelos de Cáncer Humano (HCMI) y abarca 25 tipos de cáncer. Esto permite a los investigadores estudiar los mecanismos de carcinogénesis y la resistencia a los medicamentos en materiales que se aproximan más a los tumores reales.
La cohorte total de donantes de este proyecto internacional asciende a 2.780 personas. En el repositorio, 522 modelos cuentan con datos clínicos más completos, 153 proceden de cánceres raros y otros 71 provienen de participantes de ascendencia no europea. Este diseño de inclusión busca subsanar las carencias de las líneas celulares de cáncer tradicionales, que se concentran en tipos de cáncer frecuentes y grupos poblacionales específicos. Sin embargo, la representatividad real de cada tipo de cáncer y grupo poblacional sigue siendo desigual, por lo que el tamaño del recurso no puede equipararse directamente con una cobertura completa de la diversidad del cáncer.
El equipo de investigación generó datos del genoma completo, el exoma, el transcriptoma y la metilación del DNA tanto de los modelos como de los tumores de origen. El análisis actualizado publicado por el NCI abarca 421 pares de muestras, con niveles de concordancia genética y epigenética del 97,8% y el 95%, respectivamente. Un resumen de congreso publicado anteriormente, basado en una estimación de 417 modelos, indicó que cerca del 96% reproducía estrechamente el perfil molecular global de los tumores originales. El alcance y los indicadores de ambos análisis no son exactamente iguales, pero apuntan a la misma conclusión: la mayoría de los modelos conserva características tumorales importantes.
No obstante, los modelos no son copias estáticas de los tumores de los pacientes. La secuenciación de RNA de núcleo único o de célula única muestra que el estado celular de algunos modelos puede cambiar debido al medio de cultivo, a la desaparición del estroma tumoral o a la selección in vitro de determinadas poblaciones celulares. En otras palabras, una alta concordancia de las mutaciones genéticas no significa que la composición celular, la actividad de señalización y el microambiente sigan siendo iguales. Al comparar las respuestas a los medicamentos, los investigadores deben tener en cuenta las condiciones de cultivo en su interpretación.
Otro uso de este recurso consiste en rastrear las huellas dejadas por la presión del tratamiento. El repositorio incluye muestras obtenidas tanto antes como después del tratamiento, así como información sobre la respuesta terapéutica y el seguimiento clínico anterior y posterior a la generación de los modelos. Algunos modelos conservan amplificaciones de oncogenes en DNA extracromosómico y también presentan patrones de mutación posteriores al tratamiento. Pueden utilizarse para estudiar cómo evolucionan los tumores bajo la selección ejercida por los medicamentos, cómo desarrollan resistencia y para identificar hipótesis terapéuticas que puedan validarse posteriormente.
La base de datos ofrece datos moleculares multimodales, atributos clínicos y herramientas de análisis integrado, mientras que el acceso a algunos datos sensibles requiere un procedimiento controlado. Su valor reside en proporcionar una base de investigación preclínica que permita comparaciones reproducibles, no en predecir directamente la eficacia terapéutica para cada paciente. Cualquier fármaco candidato o biomarcador obtenido a partir de los modelos deberá validarse en muestras independientes, estudios con animales y ensayos clínicos.