Degradar una proteína clave de la inflamación: MRT-8102 reduce varios biomarcadores en un ensayo de fase 1

¿Reducir las señales inflamatorias en la sangre también puede disminuir el daño a los vasos sanguíneos? Monte Rosa Therapeutics anunció el 1 de octubre los resultados del ensayo de fase 1 de su candidato a fármaco oral MRT-8102: en participantes con obesidad y riesgo cardiovascular elevado, cuatro semanas de tratamiento redujeron varios biomarcadores inflamatorios. Este resultado respalda la capacidad del fármaco para actuar sobre la vía prevista en humanos, pero todavía no demuestra que pueda reducir los infartos de miocardio, los accidentes cerebrovasculares u otros eventos clínicos.

MRT-8102 utiliza una estrategia de degradación mediante «pegamento molecular» que induce a las células a eliminar la proteína NEK7. NEK7 participa en el ensamblaje del inflamasoma NLRP3; cuando este mecanismo intracelular se activa, favorece la liberación de señales inflamatorias como IL-1β. La propuesta de desarrollo de la compañía consiste en intervenir en este punto para reducir simultáneamente varias señales posteriores de la vía, en lugar de bloquear únicamente una molécula inflamatoria.

GFORCE-1 incluyó a 108 personas, asignadas aleatoriamente a grupos de 5, 20 o 40 miligramos diarios o a placebo, con 27 participantes por grupo. Tras cuatro semanas de tratamiento, se realizó un seguimiento de seguridad durante otras cuatro semanas. Los participantes tenían obesidad y niveles elevados de proteína C reactiva (CRP), pero no era necesario que tuvieran un diagnóstico de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Por tanto, se trata de un estudio que explora la respuesta al fármaco en una población de alto riesgo y no puede considerarse directamente un ensayo de eficacia en pacientes con enfermedad coronaria; los criterios de valoración principales también fueron la seguridad y la tolerabilidad, mientras que los cambios en CRP y la farmacocinética fueron criterios secundarios, y los demás biomarcadores formaron parte de análisis exploratorios.

La compañía informó de que, en la cuarta semana, la mediana del grado de degradación de NEK7 en las células T de sangre periférica fue de aproximadamente entre el 80% y el 90% en los tres grupos de dosis. Las medianas de reducción de CRP de alta sensibilidad e IL-6 fueron del 85% y el 54%, respectivamente; también disminuyeron la calprotectina, S100A12 y la proteína amiloide A sérica. Algunos indicadores se acercaron a los valores basales de otro grupo de voluntarios sanos, pero esta comparación entre poblaciones no demuestra que las placas vasculares se hayan reducido o estabilizado.

Los datos de seguridad deben interpretarse junto con las suspensiones del tratamiento. Durante las ocho semanas de observación no se notificaron acontecimientos adversos graves; la proporción de participantes con acontecimientos adversos durante el tratamiento fue del 33% entre quienes recibieron el fármaco y del 30% en el grupo placebo. Las infecciones leves se registraron en el 7% de ambos grupos, sin infecciones graves. Sin embargo, la presentación ante la SEC muestra que 3 personas del grupo de 20 miligramos y 5 del grupo de 40 miligramos suspendieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos, mientras que nadie lo suspendió por este motivo en los grupos de 5 miligramos y placebo. Los motivos de suspensión en los grupos de dosis más altas incluyeron reacciones cutáneas, cambios en el electrocardiograma y elevación de las enzimas hepáticas; la ausencia de acontecimientos graves a corto plazo sigue siendo insuficiente para establecer la seguridad del uso prolongado.

Los documentos presentados ante la SEC también indican que la mediana de reducción de la lipoproteína(a) fue del 24%, sin observarse aumentos del colesterol de lipoproteínas de baja densidad ni de los triglicéridos. Esto aporta pistas adicionales para futuras investigaciones, pero también se trata de un hallazgo a nivel de biomarcadores. La compañía advirtió expresamente en su presentación que estos cambios no necesariamente se traducirán en beneficios clínicos; además, todos los datos disponibles actualmente proceden de los anuncios y las divulgaciones regulatorias de la compañía.

Como siguiente paso, Monte Rosa prevé iniciar el ensayo de fase 2b GFORCE-2 en el primer semestre de 2027, en el que pacientes con enfermedad coronaria estable e inflamación persistente recibirán seis meses de tratamiento, combinando pruebas de imagen cardiovascular y evaluación de biomarcadores. El diseño del estudio está pendiente de los comentarios de los reguladores, y también deben completarse los estudios preclínicos de toxicología que respalden un tratamiento más prolongado. La compañía también planea ensayos de fase 2 para la gota y la hidradenitis supurativa; el estudio de gota evaluará si se pueden prevenir nuevos ataques, y se prevé obtener datos preliminares en el segundo semestre de 2027. Estos estudios permitirán responder gradualmente si reducir las señales inflamatorias puede producir mejoras que los pacientes perciban realmente.