تحليل بروتين رئيسي في الالتهاب: تجربة MRT-8102 من المرحلة الأولى تخفض عدة مؤشرات حيوية

هل يمكن أن يؤدي انخفاض إشارات الالتهاب في الدم إلى تقليل الضرر الذي يلحق بالأوعية الدموية أيضًا؟ أعلنت Monte Rosa Therapeutics في 1 أكتوبر نتائج تجربة المرحلة الأولى لدوائها الفموي المرشح MRT-8102: لدى المشاركين المصابين بالسمنة والمعرضين لخطر مرتفع للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، خفّض العلاج لمدة أربعة أسابيع عدة مؤشرات حيوية للالتهاب. تدعم هذه النتيجة قدرة الدواء على التأثير في المسار المستهدف داخل جسم الإنسان، لكنها لم تثبت بعد أنه يقلل احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية أو غيرهما من الأحداث السريرية.

يعتمد MRT-8102 على استراتيجية التحليل باستخدام «الغراء الجزيئي»، التي تدفع الخلايا إلى التخلص من بروتين NEK7. يشارك NEK7 في تجميع الجسيم الالتهابي NLRP3؛ وعند تنشيط هذه الآلية داخل الخلايا، فإنها تعزز إطلاق إشارات التهابية مثل IL-1β. وتقوم فكرة التطوير لدى الشركة على التدخل عند هذه الخطوة لخفض عدة إشارات لاحقة في المسار في الوقت نفسه، بدلًا من الاكتفاء بحجب جزيء التهابي واحد.

شملت GFORCE-1 ما مجموعه 108 أشخاص، وُزّعوا عشوائيًا على مجموعات تتلقى 5 أو 20 أو 40 مليغرامًا يوميًا أو دواءً وهميًا، بواقع 27 شخصًا في كل مجموعة. وبعد أربعة أسابيع من العلاج، جرت متابعة السلامة لأربعة أسابيع أخرى. كان المشاركون مصابين بالسمنة ولديهم ارتفاع في البروتين المتفاعل C ‏(CRP)، لكن لم يكن من الضروري أن يكونوا قد شُخّصوا بالفعل بمرض قلبي وعائي ناجم عن تصلب الشرايين. لذا، فهذه دراسة تستكشف الاستجابة للدواء لدى فئة مرتفعة الخطورة، ولا يمكن اعتبارها مباشرةً تجربة فعالية لدى مرضى القلب التاجي؛ كما كانت نقطتا النهاية الرئيسيتان هما السلامة وقابلية التحمل، بينما كان التغير في CRP والحرائك الدوائية نقطتي نهاية ثانويتين، وصُنّفت تحليلات عدة مؤشرات حيوية أخرى على أنها استكشافية.

أفادت الشركة بأن وسيط نسبة تحلل NEK7 في الخلايا التائية بالدم المحيطي في الأسبوع الرابع بلغ نحو 80% إلى 90% في مجموعات الجرعات الثلاث. وبلغ وسيط الانخفاض في CRP عالي الحساسية وIL-6 نسبة 85% و54%، على التوالي، كما انخفضت مستويات الكالبروتكتين وS100A12 وبروتين الأميلويد المصلي A. واقتربت بعض المؤشرات من قيم خط الأساس لدى مجموعة أخرى من المتطوعين الأصحاء، لكن هذه المقارنة بين مجموعتين مختلفتين لا تثبت أن اللويحات الوعائية قد تقلصت أو أصبحت مستقرة.

أما بيانات السلامة، فيجب تفسيرها مع مراعاة حالات التوقف عن العلاج. لم يُبلَّغ عن أحداث ضارة خطيرة خلال فترة المراقبة البالغة ثمانية أسابيع، وبلغت نسبة من ظهرت لديهم أحداث ضارة أثناء العلاج 33% بين متلقي الدواء و30% في مجموعة الدواء الوهمي؛ وبلغت نسبة حالات العدوى الخفيفة 7% في كلتا الفئتين، ولم تحدث حالات عدوى خطيرة. لكن العرض التقديمي المقدَّم إلى SEC أظهر أن 3 أشخاص في مجموعة 20 مليغرامًا و5 أشخاص في مجموعة 40 مليغرامًا توقفوا عن العلاج بسبب أحداث ضارة، بينما لم يتوقف أحد لهذا السبب في مجموعة 5 مليغرامات أو مجموعة الدواء الوهمي. وشملت أسباب التوقف في مجموعتي الجرعات الأعلى تفاعلات جلدية وتغيرات في تخطيط كهربائية القلب وارتفاع إنزيمات الكبد؛ ويظل عدم رصد أحداث خطيرة على المدى القصير غير كافٍ لإثبات سلامة الاستخدام طويل الأمد.

وذكرت وثائق الإفصاح المقدَّمة إلى SEC أيضًا أن وسيط الانخفاض في البروتين الدهني (a) بلغ 24%، ولم يُرصد ارتفاع في كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة أو الدهون الثلاثية. يضيف ذلك مؤشرات للبحوث اللاحقة، لكنه يظل أيضًا من النتائج على مستوى المؤشرات الحيوية. وقد نبّهت الشركة بوضوح في عرضها التقديمي إلى أن هذه التغيرات قد لا تترجم إلى فوائد سريرية؛ كما أن جميع البيانات الحالية مصدرها إعلانات الشركة وإفصاحاتها المقدَّمة.

في الخطوة التالية، تخطط Monte Rosa لبدء تجربة GFORCE-2 من المرحلة الثانية ب في النصف الأول من عام 2027، ليخضع مرضى القلب التاجي المستقر الذين لا يزال لديهم التهاب لعلاج لمدة ستة أشهر، مع الجمع بين تصوير القلب والأوعية الدموية وتقييم المؤشرات الحيوية. ولا يزال تصميم الدراسة ينتظر ملاحظات الجهات التنظيمية، كما لا يزال يتعين استكمال دراسات السمّية قبل السريرية الداعمة لمدة علاج أطول. وتخطط الشركة أيضًا لتجربتين من المرحلة الثانية في النقرس والتهاب الغدد العرقية القيحي، وستختبر دراسة النقرس إمكانية منع تكرار النوبات، مع توقع الحصول على بيانات أولية في النصف الثاني من عام 2027. وستجيب هذه الدراسات تدريجيًا عن سؤال ما إذا كان خفض إشارات الالتهاب يمكن أن يحقق تحسنًا يلمسه المرضى فعليًا.