Primero, dejar que el ARNm produzca el antígeno; después, activar la alarma: un adyuvante STING retardado potencia una vacuna anticancerosa en ratones

Las vacunas de ARNm contra el cáncer necesitan que el sistema inmunitario active la alarma, pero no demasiado pronto. Si la inmunidad innata se activa intensamente antes de que las células hayan producido suficiente antígeno tumoral, la traducción del ARNm puede verse inhibida, lo que hace que el adyuvante destinado originalmente a potenciar la vacuna termine debilitando su efecto. Un estudio publicado en 《Nature Biotechnology》 intentó resolver este dilema mediante un sistema de nanoadministración con un desfase temporal.

El equipo de investigación denominó al sistema Syn-STING. Una sola nanopartícula lipídica transporta simultáneamente ARNm de antígeno, ARNm que codifica la proteína transmembrana STING completa y el activador de STING DMXAA; este último se libera de forma retardada mediante una estructura de enlace degradable. La lógica del diseño consiste en dejar primero tiempo para que las células expresen el antígeno y, solo después, activar la señalización de STING en el mismo entorno local, impulsando la presentación del antígeno y la posterior respuesta de las células T.

STING es un importante centro de la inmunidad innata mediante el cual las células detectan ADN citosólico anómalo; su activación puede desencadenar señales de interferón e inflamación. Sin embargo, está ampliamente distribuido y, si no se controla el alcance de la estimulación, además de interferir potencialmente con la traducción del ARNm, también puede provocar efectos inmunitarios sistémicos desfavorables. El estudio mostró que, tras la inyección intratumoral o subcutánea, las partículas Syn-STING eran captadas con mayor frecuencia por células mieloides, lo que concentraba la activación en las células presentadoras de antígeno y reducía la diferenciación sistémica de células B reguladoras y la apoptosis de células inmunitarias.

El equipo realizó pruebas con la proteína E7 del virus del papiloma humano y con ovoalbúmina, un antígeno experimental de uso habitual, combinadas con STING de ratón o con una variante de STING humano modificada mediante ingeniería para responder a DMXAA. En estos modelos de ratón con una configuración humanizada de STING, la vacuna indujo una inmunidad adaptativa más intensa y una respuesta de células T orientada al tipo Th1, a la vez que inhibió el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia de los animales; el estudio tampoco observó una respuesta inmunitaria anti-STING evidente.

El aspecto central de este trabajo no es simplemente añadir un inmunoestimulante más potente, sino ajustar el orden, la ubicación y el tipo celular en los que aparece el estímulo. Si el control temporal es realmente clave para la eficacia de los adyuvantes en las vacunas de ARNm contra el cáncer, en el futuro podrían emplearse estrategias similares para coordinar otras vías de inmunidad innata con la expresión de antígenos y evitar que ambas se contrarresten dentro de un mismo sistema de administración.

Sin embargo, por ahora la evidencia sigue siendo preclínica. DMXAA es activo sobre STING de ratón, pero no activa directamente el STING humano natural, por lo que el estudio tuvo que utilizar una variante modificada de STING humano para validar el concepto; esto aún dista del entorno inmunitario real del cuerpo humano. Antes de poder determinar si este diseño temporal puede avanzar a ensayos en humanos, será necesario encontrar un método de activación aplicable al STING humano natural y cuya liberación pueda controlarse de manera segura, además de evaluar la dosis, la consistencia de fabricación, la administración repetida y el riesgo de inflamación sistémica.