Tratamiento del cáncer · global
La terapia personalizada de ARNm contra el cáncer supera el umbral de fase 3 y cumple ambos criterios de recurrencia posoperatoria del melanoma
Intismeran combinado con Keytruda retrasó la recurrencia y las metástasis a distancia en un ensayo con 1.137 personas, lo que aporta una validación clave para las vacunas personalizadas contra el cáncer; sin embargo, aún no se han revelado la magnitud del beneficio, la supervivencia global ni los datos completos de seguridad.
Incluso después de la resección completa de un melanoma, las células cancerosas residuales ocultas en el organismo todavía pueden provocar una recurrencia. Moderna y Merck han anunciado ahora que intismeran autogene, una terapia de ARNm elaborada a medida según las mutaciones tumorales de cada paciente, combinada con la inmunoterapia Keytruda, mejoró tanto la supervivencia libre de recurrencia como la supervivencia libre de metástasis a distancia en un gran ensayo de fase 3, con lo que una vacuna personalizada contra el cáncer supera por primera vez un importante umbral de la investigación clínica en fase avanzada.
INTerpath-001 es un ensayo global, aleatorizado, doble ciego y de fase 3 que incluyó a 1.137 pacientes con melanoma cutáneo en estadios IIB a IV completamente resecado, pero que seguían presentando un alto riesgo de recurrencia. Los participantes fueron asignados en una proporción de 2:1: aproximadamente dos tercios recibieron intismeran más Keytruda y el resto recibió Keytruda en monoterapia; esta última es actualmente una opción importante de tratamiento adyuvante posoperatorio para el melanoma.
Las dos compañías señalaron que un análisis intermedio preespecificado mostró que el tratamiento combinado logró mejoras estadísticamente significativas y consideradas clínicamente relevantes tanto en el criterio principal de valoración, la «supervivencia libre de recurrencia», como en el criterio secundario clave, la «supervivencia libre de metástasis a distancia». Esto significa que, durante el seguimiento, los pacientes tardaron más en presentar recurrencia, muerte o propagación del cáncer a órganos distantes. Sin embargo, el anuncio actual no proporcionó la razón de riesgos, las tasas reales de supervivencia ni la duración del seguimiento, por lo que todavía no es posible determinar la magnitud exacta del beneficio.
Intismeran no es una vacuna tradicional destinada a prevenir el cáncer en personas sanas. Primero, los investigadores analizan el tumor extirpado del paciente para identificar mutaciones exclusivas de las células cancerosas y, después, elaboran un ARNm que contiene instrucciones para múltiples neoantígenos, con el objetivo de enseñar a las células T a reconocer las propias células cancerosas del paciente. Keytruda, por su parte, bloquea el freno inmunitario PD-1, lo que brinda más oportunidades para que actúe la respuesta inmunitaria ya movilizada. El núcleo de esta estrategia no es únicamente el vehículo de ARNm, sino también todo el proceso de secuenciación tumoral, selección de antígenos y fabricación del medicamento para cada paciente.
En cuanto a la seguridad, las compañías se limitaron a afirmar que los resultados fueron coherentes con los de estudios anteriores del tratamiento combinado y que no se detectaron nuevas señales de seguridad. Aún no se han publicado los acontecimientos adversos graves, las tasas de interrupción del tratamiento ni las diferencias concretas entre ambos grupos. El ensayo también continuará siguiendo criterios secundarios como la supervivencia global; hasta que los datos de mortalidad alcancen suficiente madurez, no puede inferirse que retrasar la recurrencia se traduzca necesariamente en una prolongación de la vida.
Contexto
Un ensayo anterior de fase 2 mostró que intismeran combinado con Keytruda, en comparación con Keytruda en monoterapia, podía reducir en un 49% el riesgo de recurrencia o muerte y en un 59% el riesgo de metástasis a distancia o muerte. Sin embargo, el estudio de fase 2 incluyó solo a 157 personas y estas cifras no pueden aplicarse a los resultados del actual ensayo de fase 3; habrá que esperar a los datos completos para saber si el nuevo ensayo reproduce la misma magnitud de efecto.
Moderna y Merck planean presentar los resultados detallados en una conferencia médica internacional y discutir con los organismos reguladores los asuntos relacionados con la solicitud. Si el análisis completo respalda esta conclusión preliminar, su importancia no se limitará al melanoma: proporcionará la primera evidencia positiva de fase 3 para un modelo terapéutico fabricado según las mutaciones tumorales y combinado posteriormente con un inhibidor de puntos de control inmunitario. Las verdaderas pruebas incluirán la supervivencia global, la seguridad a largo plazo, la rapidez de la fabricación personalizada y la accesibilidad clínica.