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Sin fabricación ex vivo: nuevas nanopartículas de ARNm generan células CAR-T directamente en ratones
Un vehículo de polímero-lípido que no requiere direccionamiento mediante anticuerpos ni estimulación previa de las células T lleva instrucciones CAR a las células T del bazo y elimina fibroblastos patógenos en modelos de cáncer y fibrosis; aún quedan obstáculos relacionados con la administración, la seguridad y la duración del efecto terapéutico antes de su aplicación en humanos.
La terapia CAR-T suele requerir primero la extracción de células T de la sangre del paciente, seguida de su modificación genética, cultivo y control de calidad ex vivo, antes de reinfundirlas en el organismo. Este proceso exige tiempo, es costoso y también limita la escala del tratamiento. Un equipo de investigación de la Universidad de Xiamen y otras instituciones propone ahora otra vía: utilizar nanopartículas de ARNm para reprogramar transitoriamente las células T directamente dentro de animales y conferirles la capacidad de reconocer tejidos afectados.
El estudio, publicado en «Nature Materials», utilizó nanopartículas de polímero-lípido denominadas ERTLNP. Tras su administración intravenosa, el ARNm funcional transportado por el vehículo se expresó principalmente en el bazo y transfectó preferentemente los linfocitos T esplénicos. A diferencia de algunas estrategias existentes de CAR-T in vivo, no requiere incorporar ligandos como anticuerpos en la superficie de las partículas ni aplicar por separado estímulos externos a las células T.
El material no actúa únicamente como vehículo de transporte. Los experimentos mecanísticos del equipo indican que ERTLNP podría, mediante IGF-1R en la superficie celular y la señalización intracelular de TM4SF5, converger en la vía PI3K/AKT/mTOR, modificar el metabolismo de las células T y favorecer su proliferación y función efectora. Las células T generadas experimentalmente también mostraron relativamente menos fenotipos asociados al agotamiento, pero estos resultados aún no permiten concluir que se produciría la misma respuesta en seres humanos.
Para evaluar su uso terapéutico, los investigadores incorporaron ARNm de un CAR dirigido contra la proteína de activación de fibroblastos FAP. Tras recibir la administración sistémica, los animales generaron transitoriamente células CAR-T funcionales dentro del organismo, que posteriormente eliminaron fibroblastos patológicamente activados. El artículo informa efectos terapéuticos en modelos de fibrosis pulmonar y cáncer; información adicional de la universidad señala que el estudio también evaluó modelos murinos de fibrosis hepática y cáncer de páncreas.
El uso de ARNm en lugar de una modificación genética permanente podría permitir que la expresión del CAR disminuya con el tiempo, lo que ofrecería un límite de seguridad reversible al dirigirse contra dianas como FAP, que también pueden aparecer durante la reparación tisular. Sin embargo, la expresión transitoria también podría implicar la necesidad de administrar dosis repetidas; la cantidad de células T que pueda transfectarse con cada inyección, la posibilidad de controlar la activación inmunitaria y la eventual acumulación del vehículo en distintos órganos influirán en la viabilidad clínica.
Por ahora, la evidencia sigue limitada a modelos preclínicos. El bajo efecto fuera del objetivo descrito en el estudio aún no se ha verificado en ensayos en humanos, y la regresión de la fibrosis y el control tumoral observados en animales tampoco pueden extrapolarse directamente a la eficacia en pacientes. Para avanzar hacia la práctica clínica, los investigadores aún deberán establecer estándares reproducibles de fabricación y dosificación, aclarar los riesgos de liberación de citocinas, daño a tejidos sanos y administración repetida, y demostrar que esta modalidad de generación in vivo puede ser realmente más rápida, más segura o más rentable que el proceso actual de fabricación de células CAR-T.