Atención oncológica · global
Tras la resistencia en cáncer de pulmón, el objetivo cambia a MET: un ensayo de fase 3 con dos terapias dirigidas orales prolonga tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global
El ensayo global SAFFRON muestra que savolitinib combinado con osimertinib supera a la quimioterapia con platino y ofrece una opción sin quimioterapia tras la aparición de resistencia impulsada por MET en el cáncer de pulmón con mutación de EGFR; sin embargo, aún no se han publicado la magnitud completa del beneficio ni los datos de seguridad.
Osimertinib ha transformado el panorama terapéutico del cáncer de pulmón con mutación de EGFR, pero, una vez que el tumor activa la vía de señalización de MET como ruta alternativa, los fármacos dirigidos existentes suelen perder eficacia de manera gradual. HUTCHMED y AstraZeneca anunciaron que el ensayo global de fase 3 SAFFRON alcanzó su criterio de valoración principal y un criterio secundario clave: savolitinib combinado con osimertinib mejoró significativamente tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global frente a la quimioterapia doble con platino.
La relevancia clínica de este resultado radica en que la estrategia terapéutica ya no consiste únicamente en suspender el tratamiento dirigido existente y cambiar por completo a la quimioterapia, sino en identificar la nueva vía de escape desarrollada por el tumor, bloquear después el mecanismo de resistencia con un inhibidor de MET y mantener al mismo tiempo la supresión de EGFR mediante osimertinib. Ambos fármacos son formulaciones orales y podrían reducir la carga asociada al tratamiento por infusión; no obstante, que el régimen sea «totalmente oral» no significa que produzca menos efectos secundarios, y todavía es necesario esperar el análisis completo de seguridad.
SAFFRON es un estudio global, aleatorizado, abierto y de fase 3 que incluyó a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico cuyos tumores presentaban mutaciones de EGFR y sobreexpresión o amplificación génica de MET, y cuya enfermedad había progresado tras recibir osimertinib en primera o segunda línea. El ensayo comparó savolitinib más osimertinib con un fármaco de platino más pemetrexed; según los datos del registro del ensayo, el grupo experimental recibió 300 miligramos de savolitinib dos veces al día y 80 miligramos de osimertinib una vez al día.
Los documentos presentados anteriormente por la empresa ante la Comisión de Bolsa y Valores de Estados Unidos mostraron que 338 pacientes fueron aleatorizados en más de 230 centros de ensayo de 29 países. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante una revisión central independiente y enmascarada; la supervivencia global, la respuesta tumoral, la duración de la respuesta y la seguridad figuraron como otros criterios de valoración importantes. El registro del ensayo de AstraZeneca enumera actualmente a 345 participantes, una cifra ligeramente distinta del número de pacientes aleatorizados comunicado anteriormente, lo que podría reflejar una actualización del registro o diferencias en los criterios estadísticos utilizados.
La amplificación de MET o la sobreexpresión de su proteína es uno de los mecanismos de resistencia frecuentes tras el tratamiento con osimertinib, pero las diferencias entre tipos de muestras, métodos de detección y umbrales de positividad pueden identificar poblaciones de pacientes que no coinciden por completo. Si esta combinación llega a la práctica clínica, los estándares de detección de MET, la posibilidad de obtener tejido tumoral y la forma de combinar la biopsia líquida con el análisis de tejido influirán directamente en el número de pacientes aptos y en los resultados terapéuticos.
Lo divulgado hasta ahora sigue siendo un resultado preliminar de primera línea y todavía no se han dado a conocer la mediana de supervivencia de cada grupo, el cociente de riesgos, los intervalos de confianza, los acontecimientos adversos graves ni las tasas de suspensión del tratamiento. Tampoco es posible determinar si el beneficio abarca de forma uniforme los distintos subgrupos definidos por las pruebas de MET. Las dos empresas planean presentar solicitudes ante organismos reguladores de todo el mundo; antes de que los datos completos se divulguen en un congreso médico o mediante revisión por pares, este ensayo ya ha establecido una base clara para el registro, pero aún no permite evaluar la magnitud del beneficio, el coste en toxicidad ni su posición real en la secuencia terapéutica.