استهداف MET بعد مقاومة سرطان الرئة للعلاج: تجربة من المرحلة الثالثة لعلاج موجّه فموي مزدوج تطيل البقاء دون تفاقم والبقاء الكلي في آن واحد

غيّر أوسيمرتينيب ملامح علاج سرطان الرئة ذي طفرة EGFR، لكن عندما يُفعّل الورم مسار إشارات MET التفافيًا، غالبًا ما تفقد الأدوية الموجّهة الأصلية فعاليتها تدريجيًا. وأعلنت شركتا هوتشمد وأسترازينيكا أن تجربة SAFFRON العالمية من المرحلة الثالثة حققت هدفها الأساسي وهدفها الثانوي المهم: فقد أدى سافوليتينيب (savolitinib) بالاشتراك مع أوسيمرتينيب (osimertinib)، مقارنةً بالعلاج الكيميائي المزدوج المحتوي على البلاتين، إلى تحسن ذي دلالة إحصائية في كل من البقاء دون تفاقم والبقاء الكلي.

تكمن الأهمية السريرية لهذه النتيجة في أن استراتيجية العلاج لم تعد تقتصر على إيقاف العلاج الموجّه الأصلي والتحول بالكامل إلى العلاج الكيميائي، بل أصبحت تقوم على تحديد مسار الهروب الذي كوّنه الورم حديثًا، ثم تعطيل آلية المقاومة باستخدام مثبط لـMET، مع الإبقاء في الوقت نفسه على تثبيط أوسيمرتينيب لـEGFR. وكلا الدواءين مستحضر فموي، ما قد يقلل عبء العلاج بالتسريب؛ غير أن كون العلاج «فمويًا بالكامل» لا يعني أن آثاره الجانبية أقل، ولا يزال من الضروري انتظار التحليل الكامل للسلامة.

SAFFRON دراسة عالمية عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثالثة، شملت مرضى بسرطان الرئة غير صغير الخلايا، الموضعي المتقدم أو النقيلي، ممن تفاقم مرضهم بعد تلقي أوسيمرتينيب في الخط الأول أو الثاني، وكانت أورامهم تحمل طفرة EGFR وتُظهر فرط تعبير MET أو تضخم جينه. وقارنت التجربة بين سافوليتينيب مع أوسيمرتينيب وبين دواء قائم على البلاتين مع بيميتريكسيد؛ ووفقًا لبيانات تسجيل التجربة، تلقت المجموعة التجريبية سافوليتينيب بجرعة 300 ملغ مرتين يوميًا وأوسيمرتينيب بجرعة 80 ملغ مرة يوميًا.

أظهرت بيانات سبق أن قدمتها الشركة إلى هيئة الأوراق المالية والبورصات الأمريكية أن 338 مريضًا خضعوا للتوزيع العشوائي في أكثر من 230 مركزًا للتجارب في 29 دولة. وكان الهدف الأساسي هو البقاء دون تفاقم وفق معايير RECIST 1.1، كما قيّمته مراجعة مركزية مستقلة معماة؛ فيما أُدرج البقاء الكلي، والاستجابة الورمية، ومدة الاستجابة، والسلامة ضمن الأهداف المهمة الأخرى. ويسجل سجل أسترازينيكا للتجربة حاليًا 345 مشاركًا، وهو رقم يختلف قليلًا عن عدد المرضى العشوائيين المعلن سابقًا، وقد يعكس ذلك تحديثًا في التسجيل أو اختلافًا في منهجية الإحصاء.

يُعد تضخم MET أو فرط تعبير بروتينه إحدى آليات المقاومة الشائعة بعد العلاج بأوسيمرتينيب، إلا أن اختلاف العينات وطرق الاختبار وحدود الإيجابية قد يؤدي إلى تحديد مجموعات من المرضى لا تتطابق تمامًا. وإذا دخلت هذه التركيبة الممارسة السريرية، فستؤثر معايير اختبار MET، وإمكانية الحصول على نسيج الورم، وكيفية الجمع بين الخزعة السائلة واختبار الأنسجة، بصورة مباشرة في عدد المرضى المؤهلين وفعالية العلاج.

لا تزال النتائج المعلنة حاليًا نتائج أولية إجمالية، ولم يُكشف بعد عن متوسط البقاء في المجموعتين، أو نسب المخاطر، أو فواصل الثقة، أو الأحداث الضارة الخطيرة، أو نسب إيقاف العلاج، كما لا يمكن تحديد ما إذا كانت الفائدة تشمل بصورة متسقة المجموعات الفرعية المختلفة وفق اختبارات MET. وتخطط الشركتان لتقديم طلبات إلى الجهات التنظيمية حول العالم؛ وقبل نشر البيانات الكاملة في مؤتمر طبي أو عبر مراجعة الأقران، أرست هذه التجربة أساسًا واضحًا للتسجيل، لكنها لا تكفي بعد لتقييم حجم الفائدة، وكلفة السمية، والترتيب الفعلي للعلاج.