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El bloqueo combinado de LAG-3 y PD-1 muestra una señal inmunitaria temprana en el glioblastoma recurrente
Un ensayo de fase 1 con 46 personas mostró que relatlimab, solo o combinado con nivolumab, puede llevar más células T CD8 al tumor; la tasa de supervivencia global a un año fue del 52,2% en el grupo de combinación, pero el diseño no aleatorizado aún no permite demostrar eficacia.
Una vez que el glioblastoma recurre, las opciones terapéuticas son limitadas. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, que han transformado el panorama terapéutico de otros cánceres, tampoco han logrado hasta ahora una mejora clara de la supervivencia en este tipo de tumor cerebral. Ahora, un ensayo multicéntrico de fase 1 muestra que liberar simultáneamente los dos frenos inmunitarios LAG-3 y PD-1 podría modificar el estado inmunitario dentro del tumor y ha revelado además una señal de supervivencia que merece verificarse en mayor profundidad.
Este estudio abierto incluyó a 46 pacientes con una primera recurrencia que habían recibido previamente radioterapia y temozolomide. Mediante una asignación secuencial por grupos, 23 recibieron el anticuerpo anti-LAG-3 relatlimab y otros 23 recibieron relatlimab junto con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab. El objetivo principal del ensayo no era comparar la eficacia, sino identificar dosis tolerables. Las dosis establecidas fueron 800 mg de relatlimab en monoterapia y 160 mg de relatlimab combinados con 240 mg de nivolumab.
Los resultados de seguridad mostraron diferencias entre los dos grupos. En el grupo de monoterapia no se registraron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4; en el grupo de combinación, 6 personas presentaron acontecimientos de estos grados, entre ellos edema cerebral, disminución de la fuerza muscular, hipertensión, síncope y tiroiditis. El equipo investigador consideró aceptable la seguridad general, pero aproximadamente una cuarta parte de quienes recibieron el tratamiento combinado presentó acontecimientos graves, lo que indica que los estudios posteriores aún deberán sopesar cuidadosamente la activación inmunitaria y los riesgos neurológicos.
El ensayo también incorporó una «ventana de oportunidad quirúrgica»: 13 pacientes recibieron una dosis del tratamiento aproximadamente 10 días antes de la resección tumoral, lo que permitió a los investigadores examinar directamente el tejido tras la acción de los fármacos. En comparación con muestras tumorales previas, los tumores tratados tanto con la monoterapia como con la combinación presentaron más células T CD8 positivas. El tratamiento combinado también estuvo acompañado de señalización de interferón y activación de genes relacionados con la presentación de antígenos, lo que indica que los fármacos sí pueden influir en un microambiente tumoral originalmente muy inmunosupresor.
Sin embargo, el aumento de células T no se correspondió directamente con una supervivencia más prolongada. Un análisis exploratorio halló que el pequeño número de pacientes que sobrevivió más tiempo ya presentaba antes del tratamiento una señalización de interferón más intensa y una mayor clonalidad de células T. Esto sugiere que la presencia previa en el tumor de una respuesta inmunitaria susceptible de reactivarse podría ser más importante que el simple aumento del número de células inmunitarias. Dado que los análisis de tejido correspondientes abarcaron a muy pocos pacientes, estas características todavía no pueden utilizarse como biomarcadores para seleccionar el tratamiento.
En cuanto a los resultados clínicos, la tasa de supervivencia global a un año fue del 34,8% en el grupo de relatlimab en monoterapia y del 52,2% en el grupo de combinación. En el subgrupo que recibió el tratamiento combinado antes de la cirugía, la mediana de supervivencia global fue de 16,7 meses. Sin embargo, el estudio no fue aleatorizado, utilizó una asignación secuencial por grupos y el tamaño de la muestra tampoco se diseñó para comparar la eficacia. La radioterapia, la quimioterapia u otros tratamientos inmunitarios que los pacientes recibieron posteriormente también podrían haber influido en la supervivencia. La revisión central de las imágenes no confirmó ninguna respuesta tumoral completa ni parcial, y los cambios tardíos observados en las imágenes también podrían incluir pseudoprogresión causada por la inmunoterapia.
Por tanto, la conclusión más sólida de este estudio es que el bloqueo de LAG-3 puede administrarse a pacientes con glioblastoma recurrente y que la administración preoperatoria aportó evidencia biológica de que el fármaco alcanza el entorno inmunitario del tumor. Aún serán necesarios ensayos posteriores de mayor tamaño y con un grupo de control para determinar si el bloqueo dual puede prolongar realmente la vida y qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse.