أبحاث سريرية · us
حصار LAG-3 بالاشتراك مع PD-1 يُظهر إشارات مناعية مبكرة في الورم الأرومي الدبقي الناكس
أظهرت تجربة من المرحلة الأولى شملت 46 شخصًا أن relatlimab، سواء منفردًا أو مع nivolumab، يمكن أن يجلب مزيدًا من خلايا CD8 T إلى الورم؛ وبلغ معدل البقاء الكلي لمدة عام واحد 52.2% في مجموعة العلاج المشترك، لكن التصميم غير العشوائي لا يكفي بعد لإثبات الفعالية.
بمجرد نكس الورم الأرومي الدبقي، تصبح خيارات العلاج محدودة؛ كما أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية، التي أعادت رسم مشهد العلاج في سرطانات أخرى، لم تحقق حتى الآن تحسنًا واضحًا في البقاء على قيد الحياة في هذا النوع من أورام الدماغ. والآن، تُظهر تجربة متعددة المراكز من المرحلة الأولى أن رفع كابحي المناعة LAG-3 وPD-1 في الوقت نفسه قد يغير الحالة المناعية داخل الورم، مع ظهور إشارة إلى البقاء تستحق مزيدًا من التحقق.
شملت هذه الدراسة المفتوحة التسمية 46 مريضًا تعرضوا للنكس الأول وسبق أن تلقوا العلاج الإشعاعي وtemozolomide. وُزّع المرضى بالتتابع، فتلقى 23 منهم الجسم المضاد لـLAG-3 المسمى relatlimab، فيما تلقى 23 آخرون relatlimab مع الجسم المضاد لـPD-1 المسمى nivolumab. لم يكن الهدف الأساسي للتجربة مقارنة الفعالية، بل تحديد الجرعات التي يمكن تحملها؛ وكانت الجرعات التي حددتها الدراسة 800 ملغ من relatlimab منفردًا، و160 ملغ من relatlimab مع 240 ملغ من nivolumab.
أظهرت نتائج السلامة اختلافًا بين المجموعتين. فلم تشهد مجموعة العلاج المنفرد أي أحداث ضارة مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 أو 4؛ بينما تعرض 6 أشخاص في مجموعة العلاج المشترك لأحداث من هاتين الدرجتين، شملت الوذمة الدماغية، وضعف القوة العضلية، وارتفاع ضغط الدم، والإغماء، والتهاب الغدة الدرقية. وقيّم فريق البحث السلامة الإجمالية بأنها مقبولة، لكن وقوع أحداث خطيرة لدى نحو ربع متلقي العلاج المشترك يعني أن الدراسات اللاحقة لا تزال بحاجة إلى موازنة التنشيط المناعي ومخاطر الجهاز العصبي بعناية.
تضمنت التجربة أيضًا «نافذة فرصة جراحية»: تلقى 13 مريضًا جرعة واحدة من العلاج قبل استئصال الورم بنحو 10 أيام، ما أتاح للباحثين فحص الأنسجة مباشرة بعد تأثير الدواء. وبالمقارنة مع عينات أورام سابقة، ظهرت أعداد أكبر من خلايا T الإيجابية لـCD8 في الأورام بعد العلاج المنفرد والعلاج المشترك؛ كما ترافق العلاج المشترك مع تنشيط إشارات الإنترفيرون والجينات المرتبطة بعرض المستضد، ما يُظهر أن الأدوية تستطيع بالفعل التأثير في البيئة المكروية للورم، التي تتسم أصلًا بتثبيط مناعي شديد.
ومع ذلك، لم ترتبط زيادة خلايا T في حد ذاتها ارتباطًا مباشرًا ببقاء أطول. ووجد تحليل استكشافي أن العدد القليل من المرضى الذين عاشوا مدة أطول كانت لديهم قبل العلاج إشارات إنترفيرون أقوى واستنساخية أعلى لخلايا T، ما يشير إلى أن امتلاك الورم مسبقًا استجابة مناعية قابلة لإعادة الإيقاظ قد يكون أهم من مجرد زيادة عدد الخلايا المناعية. ونظرًا إلى أن تحليل الأنسجة ذي الصلة شمل عددًا ضئيلًا جدًا من المرضى، فلا يمكن استخدام هذه السمات حاليًا كمؤشرات حيوية لاختيار الدواء.
فيما يتعلق بالنتائج السريرية، بلغ معدل البقاء الكلي لمدة عام واحد 34.8% في مجموعة relatlimab المنفرد و52.2% في مجموعة العلاج المشترك؛ وبلغ وسيط البقاء الكلي 16.7 شهرًا في المجموعة الفرعية التي تلقت العلاج المشترك قبل الجراحة. غير أن الدراسة كانت غير عشوائية، واعتمدت توزيعًا متتابعًا على المجموعات، كما أن حجم العينة لم يُصمم لمقارنة الفعالية؛ وقد تؤثر أيضًا العلاجات الإشعاعية أو الكيميائية أو المناعية الأخرى التي تلقاها المرضى لاحقًا في البقاء. ولم تؤكد المراجعة المركزية للتصوير أي استجابة ورمية كاملة أو جزئية، كما قد تختلط التغيرات المتأخرة في الصور بالتفاقم الكاذب الناجم عن العلاج المناعي.
لذلك، فإن أقوى استنتاجات هذه الدراسة هو أن حصار LAG-3 قابل للتطبيق لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي الناكس، وأن إعطاء العلاج قبل الجراحة قدم دليلًا بيولوجيًا على دخول الدواء إلى البيئة المناعية للورم. أما ما إذا كان الحصار المزدوج يمكنه إطالة الحياة فعلًا، وأي المرضى يُرجح أن يستفيدوا منه، فلا يزال يتعين أن تجيب عنه تجارب لاحقة أكبر حجمًا وذات مجموعة ضابطة.