Un doble objetivo desafía el techo de las inyecciones intraoculares: KSI-501 inicia un ensayo de fase 3 en edema macular diabético

Los fármacos anti-VEGF han transformado el panorama terapéutico del edema macular diabético, pero las inyecciones intraoculares repetidas, la persistencia de líquido y la recuperación incompleta de la visión siguen siendo una realidad para muchos pacientes. Kodiak Sciences ha llevado ahora su candidato de doble objetivo KSI-501 al ensayo global de fase 3 ALTO, con el propósito de responder a una pregunta más ambiciosa: además de bloquear la fuga vascular, ¿puede la inhibición simultánea de las señales inflamatorias proporcionar un control más completo y duradero de la enfermedad?

ALTO es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y con control activo. El registro de ClinicalTrials.gov lo identifica como NCT07734844, está patrocinado por Kodiak y prevé reclutar a unos 910 participantes con deterioro visual debido a edema macular diabético con afectación central, para comparar inyecciones intravítreas de 5 mg de KSI-501 (tabirafusp tedromer) con 2 mg de aflibercept. El estudio incluye tanto a pacientes sin tratamiento previo como a pacientes previamente tratados, con un período de tratamiento y seguimiento de aproximadamente 96 semanas.

Los participantes se distribuirán en tres grupos en una proporción de 5:3:5. Dos grupos recibirán seis dosis iniciales mensuales de KSI-501; posteriormente, uno recibirá el tratamiento cada ocho semanas, con dosis adicionales según evaluaciones mensuales, mientras que en el otro el intervalo se ajustará entre cuatro y 24 semanas según la respuesta individual. El grupo de control recibirá aflibercept cada ocho semanas después de cinco dosis iniciales mensuales. Este diseño no solo compara la eficacia, sino que también somete a evaluación dentro del mismo ensayo de fase 3 la posibilidad de reducir la carga del tratamiento.

El criterio de valoración principal es el cambio respecto al inicio en la agudeza visual mejor corregida promedio de las semanas 48 y 52. El objetivo del estudio es demostrar que KSI-501 es superior a aflibercept, no solo que alcanza la no inferioridad. El criterio de valoración secundario clave es la proporción de pacientes que presentan, en la semana 48, una mejora de al menos dos niveles en la escala de gravedad de la retinopatía diabética. Otros análisis abarcan la anatomía de la retina, la frecuencia del tratamiento, la durabilidad y la seguridad.

KSI-501 combina una estructura receptora que intercepta VEGF con un anticuerpo contra IL-6, unidos a la plataforma de conjugados de anticuerpos y biopolímeros de Kodiak. VEGF es un importante impulsor de la fuga vascular retiniana; IL-6, por su parte, está relacionada con la inflamación, la disfunción endotelial y el deterioro de la barrera hematorretiniana. Por tanto, la inhibición doble tiene fundamento biológico, pero el potencial de reparación de la barrera y de modificación de la enfermedad que señala la empresa procede actualmente sobre todo de modelos preclínicos y no puede considerarse demostrado en seres humanos.

La incorporación de los primeros pacientes indica que el desarrollo ha entrado en una etapa decisiva de validación, pero todavía no supone un avance decisivo en eficacia. Este anuncio no presentó nuevos datos clínicos comparativos de eficacia ni de seguridad. Para determinar si los intervalos individualizados de hasta 24 semanas son adecuados para un número suficiente de pacientes y si la incorporación de la inhibición de IL-6 se traduce en una ventaja visual clínicamente significativa, habrá que esperar a los resultados completos de la fase 3. El comparador ya cuenta con datos consolidados de eficacia y seguridad, lo que obliga a KSI-501 a demostrar simultáneamente un beneficio incremental, durabilidad y un perfil de riesgo aceptable para su uso intraocular a largo plazo.