Investigación oncológica · global
Las células cancerosas «suben el volumen» de la señal de KRAS: el seguimiento en sangre revela las vías de resistencia en el cáncer de páncreas
Entre 44 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir daraxonrasib, más de la mitad presentaron nuevas alteraciones en la vía de RAS; la más frecuente no fue una mutación secundaria de KRAS, sino la amplificación del gen con la mutación original.
Las mutaciones de KRAS en el cáncer de páncreas se han considerado durante mucho tiempo una diana difícil de abordar directamente con fármacos. Ahora que los inhibidores por fin pueden reducir esta señal oncogénica, surge una nueva pregunta: ¿cómo consigue el tumor reconectarla? Un estudio publicado en «Nature Medicine» utilizó ADN tumoral circulante para cartografiar el panorama de la resistencia tras el tratamiento con daraxonrasib y señaló que una de las estrategias más frecuentes de las células cancerosas consiste en aumentar el número de copias del KRAS con la mutación original.
Daraxonrasib es un inhibidor oral multiselectivo de RAS(ON) dirigido contra diversas proteínas RAS en estado activo. Los datos proceden del ensayo multicéntrico y abierto de fase I/Ib RMC-6236-001. El análisis incluyó a 44 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático que recibieron entre 160 y 300 miligramos diarios del fármaco, permanecieron sin progresión durante más de tres meses y posteriormente presentaron progresión de la enfermedad. El equipo comparó muestras de sangre obtenidas antes del tratamiento y al suspenderlo para buscar nuevos cambios genéticos tumorales.
Los resultados mostraron que 26 pacientes, es decir, el 59%, presentaban al progresar la enfermedad alteraciones oncogénicas relacionadas con RAS, MAPK, PI3K, MYC o receptores tirosina cinasa. De ellos, 16 pacientes, equivalentes al 36% del total, presentaban amplificación del alelo de KRAS mutado. En otras palabras, las células cancerosas no necesariamente tienen que modificar el lugar al que se une directamente el fármaco; también pueden atenuar el efecto inhibidor produciendo más fuentes de la señal de KRAS original.
El estudio no detectó en este grupo de pacientes nuevas mutaciones secundarias oncogénicas de KRAS, a diferencia del patrón de resistencia observado con algunos inhibidores selectivos de KRAS G12C(OFF). Sin embargo, otros pacientes presentaron alteraciones en vías como MAPK, PI3K, receptores tirosina cinasa y MYC, lo que indica que la resistencia no sigue una única ruta, sino que surge de la convergencia de múltiples mecanismos de reactivación de las señales situadas aguas abajo de RAS.
Los modelos celulares y tumorales en ratones respaldaron esta interpretación: el aumento de la expresión del KRAS mutado redujo la actividad de daraxonrasib, y algunos modelos resistentes también mostraron una intensificación de la señalización de HER2 o de otros receptores. A partir de estos hallazgos, el equipo probó distintas combinaciones, entre ellas daraxonrasib con el inhibidor selectivo de KRAS G12D zoldonrasib, el conjugado de anticuerpo y fármaco dirigido contra HER2 trastuzumab deruxtecan, o amivantamab, que actúa simultáneamente sobre EGFR y MET. Algunos modelos mostraron una inhibición tumoral más profunda y duradera.
Estas combinaciones siguen estando respaldadas únicamente por evidencia preclínica, por lo que no puede suponerse que sean igualmente eficaces o seguras en humanos. El análisis de 44 personas también seleccionó deliberadamente a quienes presentaron progresión tras más de tres meses de tratamiento y cuyas muestras de sangre anteriores y posteriores pudieron secuenciarse con éxito. Por tanto, el 59% no representa la incidencia de resistencia entre todos los pacientes tratados con daraxonrasib. El ADN tumoral circulante también puede pasar por alto subgrupos tumorales que liberan menos material a la sangre y mecanismos de resistencia no genéticos.
El valor práctico de este estudio reside en descomponer el aparentemente impreciso «fracaso» tras la progresión de la enfermedad en vías moleculares que pueden ponerse a prueba. El siguiente paso aún requiere ensayos clínicos prospectivos que confirmen si la monitorización repetida durante el tratamiento de la amplificación de KRAS o de los cambios en la señalización de los receptores permite identificar precozmente la resistencia, y si elegir tratamientos combinados en función de estos cambios puede prolongar realmente el beneficio para los pacientes sin imponer un coste de toxicidad excesivamente alto.