Infiltrar bacterias en tumores hipóxicos: un probiótico modificado administra IL-2 dentro del cáncer de páncreas en ratones

El cáncer de páncreas no solo dificulta que los fármacos penetren profundamente, sino que también es hábil para mantener a raya los ataques inmunitarios. Un equipo de la Universidad de Chicago intenta ahora vincular estas dos vulnerabilidades: utiliza bacterias modificadas que prefieren entornos con poco oxígeno para entrar en los tumores y producir allí mismo una molécula señalizadora capaz de activar las células inmunitarias anticancerígenas. Esta terapia viva, denominada BifidoSumIL-2, inhibió los tumores pancreáticos en ratones y aumentó la eficacia de la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia.

Los investigadores modificaron Bifidobacterium longum para que secretara SumIL-2, una variante ajustada de la interleucina-2. La IL-2 convencional puede promover la proliferación de las células T y las células asesinas naturales, pero también puede activar las células T reguladoras que inhiben la respuesta inmunitaria; su administración sistémica en dosis altas también puede causar toxicidad grave. El objetivo del diseño de SumIL-2 es orientar la señal más hacia las células T efectoras que hacia las células T reguladoras.

Las bacterias actúan como plataforma de transporte y producción local. Bifidobacterium longum es una bacteria anaerobia que, tras una inyección sistémica, puede acumularse en regiones tumorales con poco oxígeno. Los tejidos sanos, con mayor disponibilidad de oxígeno, son menos favorables para su crecimiento, lo que podría limitar el alcance de la exposición a IL-2. Sin embargo, esta selectividad tumoral solo cuenta actualmente con respaldo en experimentos con animales y todavía no puede equipararse a una localización precisa dentro del cuerpo humano.

El estudio utilizó modelos murinos tanto subcutáneos como ortotópicos de adenocarcinoma ductal pancreático; en estos últimos, el tumor se establece dentro del páncreas, lo que permite preservar mejor el entorno anatómico e inmunitario pertinente. Después del tratamiento con BifidoSumIL-2, la proporción intratumoral entre células T efectoras y reguladoras se desplazó en dirección antitumoral, aumentó la actividad de las células T CD8 positivas y de las células asesinas naturales, y disminuyeron las células mieloides con actividad inmunosupresora, junto con una desaceleración del crecimiento tumoral.

El aspecto más relevante que debe examinarse de esta estrategia es si puede debilitar la barrera inmunitaria del cáncer de páncreas frente a los tratamientos existentes. En el estudio, BifidoSumIL-2 se combinó por separado con gemcitabina, radioterapia y un inhibidor de puntos de control anti-PD-L1. Tanto el control tumoral como la supervivencia de los ratones fueron superiores a los obtenidos con las monoterapias correspondientes. Los resultados respaldan que distintos mecanismos terapéuticos pueden complementarse, pero aún no bastan para determinar qué combinación es la más adecuada para la práctica clínica, ni permiten inferir directamente beneficios para los pacientes a partir de la supervivencia de los ratones.

Antes de introducir medicamentos bacterianos vivos en seres humanos, deben abordarse cuestiones distintas de las que plantean los fármacos proteicos convencionales: dónde permanecerán las bacterias, si podrán eliminarse de manera fiable, si la administración prolongada o repetida causará infecciones y respuestas inmunitarias imprevistas, y cuánto durará el efecto terapéutico. Todo ello requiere más investigación. El equipo también planteó la posibilidad de una administración oral, pero este estudio empleó una inyección sistémica, por lo que no puede considerarse que ambas vías tengan ya el mismo efecto.

Estos resultados siguen constituyendo evidencia preclínica y no existen datos de seguridad ni eficacia en seres humanos. La Universidad de Chicago ha presentado una solicitud de patente provisional sobre la tecnología relacionada. Los próximos pasos, además de ampliar las evaluaciones toxicológicas, de estabilidad de la cepa y de bioseguridad, deberán incluir el establecimiento de un marco de fabricación y regulación que permita controlar la calidad de los preparados de bacterias vivas y su comportamiento dentro del organismo.