Un estudio genético de un millón de personas identifica pistas de protección metabólica y señala a FNIP1 como posible diana farmacológica

Algunas personas nacen con variantes genéticas raras que parecen elevar ligeramente el gasto energético del organismo. Un estudio de un millón de personas publicado en «Nature» muestra que quienes presentan una función reducida de FNIP1 no solo tienen una distribución de la grasa y una glucemia más favorables, sino también probabilidades notablemente menores de sufrir un conjunto de enfermedades cardiometabólicas, lo que señala una nueva vía para investigar fármacos contra la obesidad, la diabetes y el hígado graso.

El equipo de investigación analizó datos de secuenciación del exoma de 1.032.116 personas pertenecientes a 11 cohortes de América, Europa y Asia, y utilizó como indicador del estado metabólico la proporción entre triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad. El análisis identificó 59 genes con asociaciones independientes, 23 de los cuales ya son dianas de medicamentos aprobados o de tratamientos en desarrollo clínico, lo que indica que los datos genéticos humanos a gran escala pueden ayudar a seleccionar, a partir de variaciones naturales, vías biológicas susceptibles de intervención farmacológica.

FNIP1 fue la nueva pista más destacada. Aproximadamente uno de cada 7.000 participantes portaba una variante extremadamente rara que trunca la proteína; en la mayoría de los casos, estas variantes afectaban a una sola copia del gen y se asociaban con menos grasa hepática, menor glucemia, una distribución más favorable de la grasa abdominal y mayor masa magra. En un análisis de 227.636 casos y 265.114 controles, los portadores presentaron probabilidades aproximadamente un 60% menores de alcanzar el criterio de valoración compuesto por enfermedad arterial coronaria, diabetes tipo 2, enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica o cirrosis. Se trata de una asociación con el conjunto de enfermedades y no puede interpretarse como una reducción del riesgo en la misma proporción para cada enfermedad.

La proteína producida por FNIP1 colabora con moléculas como FLCN para inhibir la biogénesis mitocondrial, la fosforilación oxidativa y el gasto energético. Después de reducir mediante ARN interferente pequeño la expresión de FNIP1 en hepatocitos humanos primarios, los investigadores observaron la activación de genes relacionados con la degradación de lípidos y los lisosomas, lo que ofrece una explicación mecanística según la cual estas asociaciones protectoras podrían derivarse de una mayor utilización de las grasas.

Los experimentos con animales llevaron estas observaciones un paso más allá. En ratones machos alimentados con una dieta rica en grasas y fructosa, la inhibición simultánea de Fnip1 y Fnip2 en el hígado, o la inhibición de Flcn, un gen con el que ambos interactúan, redujo el aumento de peso y la acumulación de grasa hepática, además de mejorar la sensibilidad a la insulina. Esta cadena de evidencias, que abarca la genética humana, los hepatocitos y los modelos in vivo, es más sólida que una simple asociación genética, pero la intervención genética aplicada a los ratones no equivale por completo a la pérdida natural de función de una sola copia de FNIP1 en humanos.

El estudio también delimitó los aspectos relacionados con la seguridad. La pérdida de función de ambas copias de FNIP1 puede causar inmunodeficiencia, mientras que las variantes de FLCN se asocian con susceptibilidad a quistes pulmonares, neumotórax y cáncer renal; otro estudio en ratones encontró que la eliminación completa de Flcn en determinados hepatocitos podría aumentar el riesgo de lesión hepática y carcinogénesis. Por ello, el equipo de investigación propone una estrategia de inhibición de FNIP1 centrada en el hígado, precisa y parcial, como medicamentos de ARN dirigidos a los hepatocitos, con la esperanza de conservar los beneficios metabólicos y evitar al mismo tiempo efectos sistémicos.

Los resultados actuales aún no demuestran que inhibir FNIP1 pueda tratar a personas que ya padecen estas enfermedades, y todavía no existen datos de administración en humanos que permitan determinar la dosis adecuada, los efectos inmunitarios a largo plazo y la seguridad hepática. La cuestión central de la siguiente etapa no será si es posible «apagar» este gen, sino si puede reducirse su actividad en el tejido correcto y en la magnitud adecuada para transformar el efecto protector innato de una minoría de personas en un tratamiento que la mayoría pueda utilizar de forma segura.