دراسة جينية شملت مليون شخص تكشف دلائل على حماية أيضية، وFNIP1 يبرز هدفًا دوائيًا محتملًا

يبدو أن بعض المتغيرات الجينية النادرة التي يحملها أشخاص منذ الولادة ترفع إنفاق الجسم للطاقة بدرجة طفيفة. وتُظهر دراسة شملت مليون شخص ونُشرت في مجلة «Nature» أن الأشخاص الذين لديهم قصور في وظيفة FNIP1 لا يتمتعون بتوزيع أفضل للدهون ومستويات أنسب لسكر الدم فحسب، بل إن احتمالات إصابتهم بالمجموعة المركبة من أمراض القلب والأوعية الدموية والأيضية أقل بوضوح أيضًا، ما يشير إلى مسار جديد لأبحاث أدوية السمنة والسكري والكبد الدهني.

حلّل فريق البحث بيانات تسلسل الإكسوم لـ1,032,116 شخصًا من 11 مجموعة أترابية في الأميركتين وأوروبا وآسيا، واستخدم نسبة الدهون الثلاثية إلى كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة مؤشرًا للحالة الأيضية. وحدد التحليل 59 جينًا لكل منها ارتباط مستقل، من بينها 23 جينًا تُستهدف بالفعل بأدوية معتمدة أو علاجات قيد التطوير السريري، ما يُظهر أن البيانات الجينية البشرية واسعة النطاق قد تتيح استخلاص مسارات بيولوجية قابلة للاستهداف الدوائي من المتغيرات الطبيعية.

كان FNIP1 أبرز الدلائل الجديدة بينها. إذ حمل شخص واحد تقريبًا من كل 7,000 مشارك متغيرًا بالغ الندرة يؤدي إلى بتر البروتين؛ وكانت معظم هذه المتغيرات تنطوي على تضرر نسخة واحدة من الجين، وارتبطت بانخفاض دهون الكبد وسكر الدم، وتوزيع أكثر ملاءمة لدهون البطن، وارتفاع الكتلة الخالية من الدهون. وفي تحليل شمل 227,636 حالة و265,114 شخصًا من مجموعة الضبط، كانت احتمالات بلوغ حاملي المتغيرات نقطة النهاية المركبة، التي تشمل مرض الشريان التاجي أو السكري من النوع الثاني أو مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل الوظائف الأيضية أو تشمع الكبد، أقل بنحو 60%. وهذا ارتباط بالمجموعة المرضية ككل، ولا يجوز تفسيره على أنه انخفاض في خطر كل مرض بالنسبة نفسها.

يتعاون البروتين الذي ينتجه FNIP1 مع جزيئات مثل FLCN لكبح تكوّن الميتوكوندريا والفسفرة التأكسدية وإنفاق الطاقة. وبعد أن استخدم الباحثون الحمض النووي الريبي الصغير المتداخل لخفض تعبير FNIP1 في خلايا كبد بشرية أولية، تنشّطت الجينات المرتبطة بتحلل الدهون والجسيمات الحالّة، ما يقدّم تفسيرًا آليًا لاحتمال أن تنشأ هذه الارتباطات الوقائية من زيادة معدل استخدام الدهون.

ودفعت التجارب الحيوانية هذه الملاحظات خطوة أخرى إلى الأمام. ففي ذكور الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون والفركتوز، أدى تثبيط Fnip1 وFnip2 معًا في الكبد، أو تثبيط جين Flcn المتفاعل معهما، إلى تقليل زيادة الوزن وتراكم الدهون في الكبد وتحسين حساسية الإنسولين. وتُعد سلسلة الأدلة التي تمتد عبر علم الوراثة البشرية وخلايا الكبد والنماذج الحية أقوى من مجرد ارتباط جيني، لكن التدخل الجيني الذي خضعت له الفئران لا يماثل تمامًا فقدان الوظيفة الطبيعي لنسخة واحدة من FNIP1 لدى البشر.

ورسمت الدراسة أيضًا حدود السلامة. فقد يؤدي فقدان كلتا نسختي FNIP1 لوظيفتهما إلى نقص المناعة، فيما ترتبط متغيرات FLCN بالأكياس الرئوية واسترواح الصدر والقابلية للإصابة بسرطان الكلى؛ ووجدت دراسة أخرى على الفئران أن الحذف الكامل لـFlcn في خلايا كبدية محددة قد يزيد خطر تلف الكبد والتحول السرطاني. لذلك اقترح فريق البحث استراتيجية دقيقة وغير كاملة لتثبيط FNIP1 تتركز أساسًا في الكبد، مثل أدوية الحمض النووي الريبي الموجّهة إلى خلايا الكبد، أملًا في الحفاظ على الفوائد الأيضية مع تجنب التأثيرات الجهازية.

لا تستطيع النتائج الحالية إثبات أن تثبيط FNIP1 يمكن أن يعالج الأشخاص المصابين بالفعل، كما لا تتوافر بعد بيانات عن إعطائه للبشر يمكنها الإجابة عن أسئلة الجرعة المناسبة والتأثيرات المناعية طويلة الأمد وسلامة الكبد. ولن يكون السؤال المحوري في المرحلة المقبلة ما إذا كان من الممكن «إيقاف» هذا الجين، بل ما إذا أمكن خفض نشاطه بالمقدار المناسب وفي النسيج الصحيح، لتحويل الأثر الوقائي الفطري لدى قلة من الأشخاص إلى علاج يمكن للأغلبية استخدامه بأمان.