La FDA concede revisión prioritaria a fenebrutinib, un nuevo fármaco oral para la esclerosis múltiple, con retos de seguridad más allá de la eficacia

Para las personas con esclerosis múltiple, el reto del tratamiento no consiste solo en reducir las sucesivas recaídas, sino también en preservar las funciones físicas que se pierden gradualmente. Genentech, perteneciente a Roche, anunció el 29 de septiembre que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) había aceptado la solicitud de aprobación del fármaco oral en investigación fenebrutinib y le había concedido revisión prioritaria para la esclerosis múltiple recurrente y primaria progresiva. Esto abre la posibilidad de una nueva opción oral para ambos grupos de pacientes, aunque la aceptación de la solicitud no equivale a una autorización de comercialización.

Fenebrutinib inhibe la tirosina cinasa de Bruton (BTK) mediante una unión reversible y no covalente. Según la compañía, puede atravesar la barrera hematoencefálica y actuar sobre las células B y las células de la microglía en el cerebro, con el objetivo de abordar tanto la inflamación aguda que provoca las recaídas como la inflamación crónica que se considera implicada en el daño neurológico a largo plazo. Este diseño vincula dos manifestaciones de la enfermedad: algunos pacientes sufren episodios recurrentes, mientras que otros empeoran de forma continua sin recaídas evidentes.

La solicitud se basa principalmente en tres ensayos de fase III. En FENhance 1 y FENhance 2, en los que participaron pacientes con esclerosis múltiple recurrente, fenebrutinib redujo la tasa anualizada de recaídas un 51.1% y un 58.5%, respectivamente, frente al fármaco oral teriflunomide durante 96 semanas. Sin embargo, reducir las recaídas y retrasar la discapacidad son cuestiones de eficacia distintas. NeurologyLive señaló que la compañía únicamente describió una tendencia favorable en los indicadores de discapacidad de estos dos ensayos y que el anuncio no proporcionó resultados estadísticos formales, por lo que todavía no se puede confirmar a partir de ellos su efecto sobre el retraso de la discapacidad.

El ensayo FENtrepid, realizado en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva, comparó directamente fenebrutinib con ocrelizumab y alcanzó el criterio de valoración principal de «no inferioridad» en el retraso del empeoramiento de la discapacidad. Esto significa que cumplió el criterio preestablecido en el ensayo de no ser peor que el tratamiento de comparación más allá de un margen determinado. La razón de riesgos de empeoramiento de la discapacidad fue de 0.88, con un intervalo de confianza del 95% de 0.75 a 1.03; aunque el valor favorece a fenebrutinib, el intervalo cruza el 1, por lo que no se puede afirmar que sea superior a ocrelizumab. Para un tratamiento oral, sigue siendo una evidencia importante, pero no demuestra una superioridad en todos los aspectos.

Además de la eficacia, los resultados de seguridad de los tres ensayos también requieren un examen individual. Roche comunicó que las proporciones de acontecimientos adversos graves con fenebrutinib y el fármaco de comparación fueron del 9% en ambos grupos de FENhance 1, y del 11% y el 6%, respectivamente, en FENhance 2; en FENtrepid fueron del 19% en ambos grupos. Las elevaciones de las enzimas hepáticas tuvieron una frecuencia similar a la observada con teriflunomide en los ensayos de esclerosis múltiple recurrente, pero fueron más frecuentes que con ocrelizumab en el ensayo de esclerosis múltiple primaria progresiva. La similitud de las proporciones globales tampoco sustituye al análisis de acontecimientos graves específicos.

La diferencia entre los grupos en las muertes requiere especial aclaración. BioPharma Dive informó de que, en dos de los tres ensayos de fase III, murieron en total 8 personas que recibían fenebrutinib, frente a 1 persona en los grupos de comparación con Aubagio (teriflunomide). Genentech reconoció un desequilibrio en el número de muertes en los tres ensayos fundamentales y afirmó que los momentos y las causas de los acontecimientos variaban, pero no detalló las cifras ni las causas de muerte en este anuncio. Estos números por sí solos no demuestran que el fármaco causara las muertes, pero hacen que los datos completos de cada caso sean necesarios para evaluar la seguridad.

Los riesgos hepáticos también tienen antecedentes en el desarrollo del fármaco. BioPharma Dive mencionó un caso de alteraciones en las pruebas hepáticas que cumplía los criterios de la ley de Hy, una señal que indica un posible riesgo de lesión hepática grave inducida por fármacos; el programa también había estado sujeto anteriormente a una suspensión clínica parcial impuesta por la FDA. Aunque la compañía afirmó que su base de datos de seguridad abarca a más de 2,700 participantes y describió los riesgos como manejables, se necesitan datos más detallados sobre los acontecimientos hepáticos para respaldar esa valoración.

Roche todavía no ha anunciado la fecha prevista para la decisión de la FDA. Según BioPharma Dive, la revisión prioritaria suele tener un plazo de seis meses, pero no garantiza la aprobación. A continuación, el núcleo de la revisión será determinar cuánto beneficio real pueden aportar el tratamiento oral y la eficacia observada, y si las dudas sobre los acontecimientos hepáticos y las muertes pueden aclararse suficientemente; para los pacientes que necesitan medicación a largo plazo, ambos aspectos deben sopesarse en la misma balanza.