دواء fenebrutinib الفموي الجديد للتصلب المتعدد يحصل على أولوية المراجعة لدى FDA، مع استمرار تحديات السلامة إلى جانب الفعالية

بالنسبة إلى مرضى التصلب المتعدد، لا تقتصر صعوبة العلاج على الحد من الانتكاسات المتكررة، بل تشمل أيضًا الحفاظ على وظائف الجسم التي تتراجع تدريجيًا. أعلنت Genentech التابعة لشركة Roche في 29 سبتمبر أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قبلت طلب الدواء الجديد الخاص بالعقار الفموي التجريبي fenebrutinib، ومنحته أولوية المراجعة، لعلاج التصلب المتعدد الانتكاسي والأولي المترقي. وهذا يفتح أمام الفئتين من المرضى أفقًا لخيار فموي جديد، لكن قبول الطلب لا يعني الموافقة على طرح الدواء في السوق.

يثبط Fenebrutinib إنزيم تيروزين كيناز بروتون (BTK)، ويرتبط به بطريقة عكوسة وغير تساهمية. ووفقًا لتوضيح الشركة، يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي والتأثير في الخلايا البائية والخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ، في محاولة لمعالجة الالتهاب الحاد الذي يسبب الانتكاسات، والالتهاب المزمن الذي يُعتقد أنه يساهم في الضرر العصبي طويل الأمد، في آن واحد. ويربط هذا التصميم بين وجهين للمرض: فبعض المرضى يعانون نوبات متكررة، بينما تستمر حالة آخرين في التدهور دون انتكاسات واضحة.

يستند الطلب أساسًا إلى ثلاث تجارب من المرحلة الثالثة. ففي تجربتي FENhance 1 وFENhance 2 اللتين شارك فيهما مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي، خفّض fenebrutinib معدل الانتكاسات السنوي بنسبة 51.1% و58.5% على التوالي خلال 96 أسبوعًا، مقارنة بالدواء الفموي teriflunomide. لكن تقليل الانتكاسات وإبطاء العجز مسألتان مختلفتان من حيث الفعالية. وأشار NeurologyLive إلى أن الشركة اكتفت بوصف اتجاه إيجابي في مؤشرات العجز في هاتين التجربتين، ولم يتضمن الإعلان نتائج إحصائية رسمية، ولذلك لا يمكن حتى الآن تأكيد تأثيره في إبطاء العجز استنادًا إلى ذلك.

أما تجربة FENtrepid لدى مرضى التصلب المتعدد الأولي المترقي، فقارنت الدواء مباشرةً مع ocrelizumab، وحققت نقطة النهاية الأولية المتمثلة في «عدم الدونية» في إبطاء تفاقم العجز. ويعني ذلك استيفاء المعيار المحدد مسبقًا في التجربة، بحيث لا يكون العلاج أسوأ من العلاج المقارن بأكثر من هامش معين. وبلغت نسبة مخاطر تفاقم العجز 0.88، مع فاصل ثقة بنسبة 95% يتراوح بين 0.75 و1.03؛ ورغم أن القيمة العددية تميل لصالح fenebrutinib، فإن الفاصل يمتد على جانبي القيمة 1، فلا يمكن الادعاء بأنه يتفوق على ocrelizumab. ويظل هذا دليلًا مهمًا لعلاج فموي، لكنه لا يثبت تفوقًا شاملًا.

إلى جانب الفعالية، تحتاج نتائج السلامة في التجارب الثلاث أيضًا إلى فحص كل منها على حدة. أعلنت Roche أن نسب الأحداث الضائرة الخطيرة لدى متلقي fenebrutinib والدواء المقارن كانت 9% في كلتا المجموعتين في FENhance 1، و11% و6% على التوالي في FENhance 2؛ أما في FENtrepid فكانت 19% في كلتا المجموعتين. وكان ارتفاع إنزيمات الكبد مشابهًا لما لوحظ مع teriflunomide في تجارب المرض الانتكاسي، لكنه كان أكثر شيوعًا مقارنةً مع ocrelizumab في تجربة المرض الأولي المترقي. ولا يمكن لتقارب النسب الإجمالية أن يحل محل تحليل أحداث خطيرة محددة.

ويحتاج التفاوت بين المجموعات في الوفيات إلى توضيح على وجه الخصوص. أفاد BioPharma Dive بأن تجربتين من أصل التجارب الثلاث من المرحلة الثالثة شهدتا، مجتمعتين، وفاة 8 من مستخدمي fenebrutinib، مقابل وفاة شخص واحد في مجموعة المقارنة التي تلقت Aubagio (teriflunomide). وأقرت Genentech بوجود عدم توازن في أعداد الوفيات في التجارب المحورية الثلاث، وقالت إن توقيت الأحداث وأسبابها اختلفت، لكن إعلانها هذا لم يورد الأعداد المحددة أو أسباب الوفاة. ولا تثبت هذه الأرقام بحد ذاتها أن الدواء تسبب في الوفيات، لكنها تجعل بيانات الحالات الكاملة عنصرًا ضروريًا لتقييم السلامة.

ولمخاطر الكبد أيضًا سوابق في تاريخ تطوير الدواء. أشار BioPharma Dive إلى حالة واحدة من نتائج فحوص الكبد غير الطبيعية التي استوفت معايير قانون Hy، وهي إشارة من هذا النوع إلى خطر محتمل لإصابة كبدية خطيرة ناجمة عن الدواء؛ كما سبق أن خضع البرنامج لتعليق سريري جزئي فرضته FDA. ورغم أن الشركة قالت إن قاعدة بيانات السلامة تشمل أكثر من 2,700 مشارك، ووصفت المخاطر بأنها قابلة للإدارة، فإن هذا التقييم لا يزال يحتاج إلى بيانات أكثر تفصيلًا عن الأحداث الكبدية لدعمه.

لم تعلن Roche بعد الموعد المتوقع لقرار FDA. وبحسب توضيح BioPharma Dive، تستغرق المراجعة ذات الأولوية عادةً ستة أشهر، لكنها لا تضمن الحصول على الموافقة. وفي المرحلة المقبلة، ستتمحور المراجعة حول مقدار الفائدة العملية التي يمكن أن يوفرها العلاج الفموي والفعالية التي ظهرت بالفعل، وما إذا كانت التساؤلات بشأن الأحداث الكبدية والوفيات ستحصل على إجابات كافية؛ وبالنسبة إلى المرضى الذين يحتاجون إلى تناول الدواء على المدى الطويل، يجب الموازنة بين الأمرين معًا.