¿La reducción tumoral equivale a un efecto sistémico? La FDA vuelve a cuestionar la evidencia de RP1 en melanoma

¿Puede la reducción de un tumor inyectado demostrar que el cáncer del paciente también está controlado en todo el organismo? Esta pregunta aparentemente sencilla se está convirtiendo en el eje de si la terapia RP1 de Replimune contra el melanoma podrá superar el umbral regulatorio. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) publicó los documentos de revisión antes de la reunión del comité de expertos del 30 de julio y volvió a cuestionar si los datos existentes bastan para respaldar la terapia combinada de RP1 y nivolumab (nombre comercial Opdivo).

La solicitud se basa en IGNYTE, un ensayo de un solo brazo de fase I/II, en el que participaron 140 pacientes con melanoma cutáneo irresecable en estadio IIIB a IV cuya enfermedad había progresado después de una terapia anti-PD-1. Replimune informó una tasa de respuesta objetiva del 33,6%, según la evaluación de un comité independiente con los criterios RECIST 1.1, incluidas 23 respuestas completas y 24 respuestas parciales; la mediana de la duración de la respuesta fue de 24,8 meses.

La controversia se centra primero en «cómo calcular la respuesta». RECIST 1.1 se diseñó originalmente sobre todo para medir terapias sistémicas, y las lesiones tratadas localmente por lo general no deberían incluirse directamente en la determinación; sin embargo, RP1 es una inmunoterapia oncolítica que se inyecta dentro del tumor. La FDA considera que el método empleado en IGNYTE podría contabilizar como eficacia global la reducción local causada por la propia inyección y verse afectado por factores como la reinyección de lesiones, la cirugía o las biopsias. Cuando la FDA excluyó a los pacientes que respondieron y cuyas lesiones diana habían sido todas inyectadas, o que no tenían lesiones diana al inicio, la tasa de respuesta estimada descendió al 15,7% y la mediana de la duración de la respuesta también se redujo a 14,1 meses.

La segunda carencia es la ausencia de un grupo de control concurrente. Como los pacientes recibieron RP1 y nivolumab al mismo tiempo, el ensayo de un solo brazo no puede responder directamente cuánto aumentó RP1 la eficacia. Replimune sostiene que asignar aleatoriamente a pacientes en quienes había fracasado claramente el tratamiento anti-PD-1 para que continuaran recibiendo una monoterapia de la misma clase plantearía dificultades prácticas y éticas; la empresa también citó publicaciones y estimó que la tasa de respuesta al reiniciar o continuar una terapia anti-PD-1 no supera el 5% al 7%, por lo que considera que los resultados de IGNYTE ya demuestran la contribución adicional de RP1. La FDA, por su parte, señaló que existen grandes diferencias entre los estudios en cuanto a la evolución clínica de los pacientes, los tratamientos previos y la carga de enfermedad, y que no hay un punto de referencia histórico suficientemente fiable para realizar comparaciones.

Esto también afecta a la cuestión de si RP1 tiene un efecto sistémico. Replimune presentó un análisis de la reducción de lesiones no inyectadas, incluidas lesiones viscerales, y considera que el efecto inmunitario no se limita a los lugares alcanzados por la aguja; sin embargo, la FDA considera que las evaluaciones actuales siguen sin permitir separar el efecto local de una auténtica modificación sistémica de la enfermedad, y que el análisis de supervivencia global tampoco puede interpretarse debido al diseño de un solo brazo y a problemas de seguimiento. En otras palabras, la controversia no consiste simplemente en negar que los tumores se redujeron, sino en determinar si esas reducciones pueden predecir de manera fiable un beneficio clínico.

La seguridad también debe sopesarse frente a un beneficio incierto. La FDA considera que el perfil general de seguridad de la terapia combinada coincide en términos generales con los riesgos conocidos de nivolumab, con la adición de reacciones en el lugar de la inyección y síntomas sistémicos como fiebre y escalofríos; el 31% de los 140 pacientes presentó acontecimientos adversos de grado 3 o superior, y alrededor del 16% suspendió al menos uno de los tratamientos debido a acontecimientos adversos. Estas cifras no constituyen necesariamente por sí solas un motivo de rechazo, pero hacen aún más importante aclarar la contribución real de RP1.

Contexto

La solicitud de RP1 ya había recibido anteriormente una carta de respuesta completa de la FDA debido al diseño del ensayo, la heterogeneidad de los pacientes y la imposibilidad de distinguir la contribución de los componentes de la combinación; tras volver a presentarse, continúa basándose principalmente en el mismo estudio de un solo brazo. El próximo Comité Asesor sobre Terapias Celulares, Tisulares y Génicas debatirá la fiabilidad y la interpretabilidad de estos datos; la opinión del comité no equivale a la decisión final de la FDA, pero pondrá a prueba qué nivel de evidencia deben superar las terapias contra el cáncer administradas mediante inyección local si pretenden afirmar un beneficio sistémico.