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La FDA autoriza el ensayo oftalmológico de RAG-1C: un ARN activador pequeño apunta por primera vez a las cicatrices posoperatorias de la retina
Este fármaco candidato de inyección intraocular intenta activar el mecanismo de freno p21 del propio organismo para impedir la proliferación anómala tras una cirugía por desprendimiento de retina; su eficacia real aún deberá determinarse en el primer estudio en humanos.
Incluso cuando una cirugía por desprendimiento de retina logra recolocarla con éxito, algunos pacientes vuelven a enfrentarse a un desprendimiento de retina y a daños en la visión debido a que ciertas células del interior del ojo proliferan y migran de forma anómala, formando cicatrices que ejercen tracción. Para esta complicación, denominada vitreorretinopatía proliferativa (PVR), actualmente no hay medicamentos aprobados en Estados Unidos, y el tratamiento sigue dependiendo principalmente de una nueva intervención quirúrgica.
Ractigen Therapeutics anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha autorizado la solicitud de nuevo fármaco en investigación de RAG-1C. La empresa planea iniciar un estudio de fase 1 en pacientes sometidos a cirugía por desprendimiento de retina con alto riesgo de PVR para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia preliminar. Esta decisión regulatoria permite que el fármaco candidato entre en fase de ensayo, pero no significa que la FDA haya confirmado su eficacia ni aprobado su comercialización.
RAG-1C emplea ARN activador pequeño (small activating RNA, saRNA), un enfoque distinto del ARN de interferencia utilizado para reducir la expresión génica: está diseñado para reactivar el gen CDKN1A, aumentar la expresión de p21, una proteína inhibidora del ciclo celular, y frenar la proliferación de las células del epitelio pigmentario de la retina que se vuelven excesivamente activas después de una cirugía o una lesión. El fármaco se administra en el vítreo mediante el sistema de oligonucleótidos conjugados con lípidos LiCO de la empresa, con el objetivo de producir un efecto local más duradero dentro del ojo.
Este concepto cuenta con el respaldo de datos celulares y animales. Un estudio publicado en 2023 en *PLOS ONE* mostró que RAG1-40-53, un saRNA modificado químicamente relacionado con el programa RAG-1C, puede aumentar la p21 en células humanas cultivadas del epitelio pigmentario de la retina e inhibir la proliferación, la progresión del ciclo celular y la migración inducida por TGF-β1; su versión conjugada con colesterol permaneció en el vítreo de ojos de conejo durante al menos ocho días e inhibió el empeoramiento de la PVR experimental.
Los documentos de solicitud de patente también revelan más información sobre la formulación y las dosis: las dosis de inyección intravítrea en ojos de conejo oscilaron entre 0,03 y 1 miligramo, y la expresión ocular de p21 mostró una tendencia ascendente con el aumento de la dosis. Sin embargo, los datos de patentes no constituyen una validación clínica independiente, y el modelo en conejos tampoco puede reproducir por completo los complejos procesos de inflamación, fibrosis y tracción posteriores a una cirugía de retina en humanos.
Contexto
Ya en marzo de 2025, RAG-1C había recibido la autorización del Centro de Evaluación de Medicamentos de China para iniciar ensayos clínicos. El plan del estudio chino anunciado entonces consistía en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de escalada de dosis, también dirigido a pacientes sometidos a vitrectomía que necesitaban prevenir la PVR; la autorización de la IND en Estados Unidos permite ahora que el mismo fármaco candidato avance hacia estudios en humanos tanto en China como en Estados Unidos.
La principal laguna sigue siendo la evidencia en humanos. La empresa aún no ha anunciado la fecha efectiva de inicio del ensayo estadounidense, el número de participantes, los grupos de dosis ni el método principal para evaluar la eficacia; además, varios autores de los artículos existentes tienen vínculos con Ractigen. Por lo tanto, el estudio inicial deberá determinar primero no solo si una única inyección durante la cirugía puede permanecer de forma segura dentro del ojo, sino también si la activación de p21 basta para reducir la formación de cicatrices y el riesgo de una nueva operación sin interferir con la recuperación posoperatoria normal.