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De controlar los síntomas a restaurar la señal de vigilia: la FDA aprueba el primer agonista del receptor de orexina
Orzeyful activa directamente la señalización de orexina deficiente en pacientes con narcolepsia tipo 1 y, en dos ensayos de fase 3, mejoró tanto la capacidad de mantenerse despiertos como la cataplejía; este avance en el mecanismo de acción aún requiere datos sobre su seguridad a largo plazo y comparaciones directas con los tratamientos actuales.
Durante mucho tiempo, el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 se ha parecido a apagar varios incendios por separado: distintos medicamentos reducen la somnolencia diurna, la cataplejía o las alteraciones del sueño nocturno, pero no abordan directamente la carencia biológica que desestabiliza los límites entre el sueño y la vigilia. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado ahora Orzeyful (oveporexton), de Takeda, el primer tratamiento en Estados Unidos que restaura directamente la señalización de orexina y abarca los principales síntomas de esta enfermedad.
En los pacientes con narcolepsia tipo 1 se pierde una gran cantidad de las neuronas que producen orexina (también llamada hipocretina), lo que dificulta mantener la vigilia y favorece la aparición repentina, durante el estado de vigilia, de fenómenos similares a los del sueño de movimientos oculares rápidos, incluida la cataplejía, caracterizada por una pérdida súbita del tono muscular. Oveporexton es un agonista oral y selectivo del receptor de orexina tipo 2 que refuerza la señalización al estimular los receptores que aún existen; no regenera las neuronas desaparecidas y, por tanto, no equivale a curar la enfermedad.
La aprobación se basa principalmente en FirstLight y RadiantLight, dos ensayos de fase 3 multicéntricos, controlados con placebo y de 12 semanas de duración. El primero incluyó a 168 adultos, distribuidos en tres grupos, y el segundo a 105 adultos, distribuidos en dos grupos, para un total de 273 participantes. La FDA señaló que los grupos de tratamiento superaron al placebo en indicadores como la capacidad objetiva de mantenerse despiertos, la frecuencia semanal de la cataplejía y los síntomas comunicados por los propios pacientes, lo que permitió que un mismo fármaco abordara aspectos sintomáticos que anteriormente solían tratarse por separado.
Takeda también informó que, en la semana 12, las personas tratadas habían mejorado en seis ámbitos del funcionamiento cotidiano; cerca del 70 % de los participantes declaró no presentar ya dificultades cognitivas significativas, frente a alrededor del 15 % en el grupo de placebo. Estos datos funcionales y cognitivos ofrecen indicios sobre la vida cotidiana más allá de las escalas de medición, pero las cifras proceden del análisis realizado por la compañía de los resultados secundarios de los ensayos y aún deben interpretarse junto con los informes completos de los estudios y los futuros datos del mundo real.
Entre los acontecimientos adversos más frecuentes en los ensayos a corto plazo se incluyeron insomnio, urgencia urinaria y micción frecuente. Más del 95 % de los participantes que completaron los ensayos fundamentales ingresó en el estudio de extensión a largo plazo, lo que ayudará al seguimiento posterior; sin embargo, el periodo controlado con placebo que actualmente sustenta la aprobación fue de solo 12 semanas. Para un medicamento que podría utilizarse durante toda la vida, aún no se ha aclarado suficientemente si la eficacia se mantendrá, cuáles son los efectos secundarios poco frecuentes ni qué efectos tendrá su suspensión.
El independiente Instituto de Revisión Clínica y Económica considera que oveporexton, en comparación con no utilizar ningún medicamento, probablemente aporte un beneficio neto considerable para la salud, y le otorgó una calificación de evidencia B+. Sin embargo, los ensayos fundamentales no lo compararon directamente con tratamientos existentes, como los fármacos del tipo modafinilo, sodium oxybate o pitolisant, por lo que en esta etapa aún no puede determinarse que sea superior en términos de eficacia, seguridad o carga del tratamiento.
La importancia de esta aprobación no radica únicamente en la incorporación de otro medicamento promotor de la vigilia, sino en demostrar que un mecanismo dirigido a la deficiencia de orexina puede abarcar múltiples ámbitos sintomáticos y llegar al uso clínico. En adelante, los estudios de extensión a largo plazo, la vigilancia posterior a la comercialización y las comparaciones en la práctica con los tratamientos existentes determinarán si este avance biológico puede transformar realmente la atención cotidiana de la narcolepsia tipo 1.