Biología del cáncer · global
El mismo daño en el ADN, pero los tumores siguen caminos distintos: el trasfondo genético reconfigura la evolución del cáncer
Investigadores indujeron repetidamente tumores hepáticos en ratones con cuatro trasfondos genéticos distintos y descubrieron que las diferencias genéticas innatas influyen en qué mutaciones impulsoras seleccionan las células cancerosas, si duplican el genoma completo y qué poblaciones celulares tempranas logran sobrevivir.
El cáncer no está determinado únicamente por las mutaciones adquiridas que se acumulan con el tiempo. Un estudio en ratones publicado en «Nature» muestra que, incluso cuando el sexo, el entorno de vida y la exposición a carcinógenos son iguales, el trasfondo genético heredado de cada individuo puede conducir los tumores por trayectorias evolutivas distintas. Estos resultados aportan evidencia experimental directa de por qué daños similares en el ADN no necesariamente conllevan el mismo riesgo de cáncer.
El equipo de investigación administró la misma cantidad de dietilnitrosamina (DEN) a ratones machos de cuatro cepas endogámicas con marcadas diferencias genéticas. Esta sustancia química provoca daños en el ADN e induce tumores en el hígado. Los investigadores analizaron un total de 581 tumores y combinaron histopatología, secuenciación del genoma completo y secuenciación del transcriptoma para comparar cómo se formaban y diferenciaban los tumores tras controlar las condiciones externas.
Los tumores de los cuatro trasfondos genéticos llegaron en su mayoría al mismo punto final: el 95% presentaba posibles mutaciones impulsoras que activaban la vía de señalización MAPK, entre ellas mutaciones en Braf, Hras, Egfr o Kras. Sin embargo, los genes preferentes y los cambios específicos de aminoácidos diferían entre las cepas. En otras palabras, aunque la presión carcinógena empujaba a las células hacia vías biológicas similares, el entorno celular creado por el genoma heredado modificaba qué mutación ofrecía la mayor ventaja para el crecimiento.
También se observaron diferencias en el umbral para la formación de tumores. En los ratones C3H, los más propensos a desarrollar tumores hepáticos, por lo general solo se identificó un evento impulsor en cada tumor; las demás cepas solían requerir al menos dos. Los tumores C3H también conservaban más subclones tempranos, lo que indica que múltiples linajes celulares podían seguir coexistiendo; en cambio, las cepas más resistentes experimentaban una eliminación más intensa de linajes. A partir de ello, los investigadores plantean que ciertos trasfondos genéticos podrían permitir que las células comenzaran a expandirse con menos cambios fundamentales.
Las diferencias innatas también afectaban la estabilidad genómica. Las distintas cepas mostraron patrones diferentes en cuanto a carga mutacional, duplicación del genoma completo y anomalías cromosómicas. En los ratones CAROLI, una proporción considerable de los tumores presentaba duplicación del genoma completo que posiblemente había ocurrido en una fase temprana. Estos resultados indican que el trasfondo genético no solo influye en la predisposición a desarrollar tumores, sino que también interviene en la reparación, la selección y la competencia clonal posteriores al daño en el ADN.
No obstante, este sigue siendo un experimento de tumores hepáticos inducidos en ratones machos mediante un carcinógeno químico específico. No permite inferir directamente que las diferencias de ascendencia humana produzcan los mismos resultados ni basta para modificar de inmediato las estrategias individuales de detección o tratamiento. Su relevancia principal radica en demostrar que diferencias genéticas de pequeña magnitud sí pueden reconfigurar la evolución del cáncer. Aún será necesario validar estos hallazgos en tumores humanos y en más tipos de cáncer para determinar si esta información puede utilizarse en evaluaciones de riesgo, prevención y selección de tratamientos más precisas.