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Cuando un buen gen que repara el ADN se descontrola, acaba revelando una vulnerabilidad de las células cancerosas
EXO1 es originalmente una tijera molecular que mantiene el genoma; cuando está en exceso, puede dañar el ADN recién formado. Este hallazgo lleva a algunos tumores sin defectos en BRCA al terreno de una nueva evaluación con fármacos ya existentes.
La reparación del ADN suele considerarse una línea de defensa de las células contra la transformación cancerosa, pero una nueva investigación recuerda que esa misma defensa también puede convertirse en un riesgo cuando su dosis se desequilibra. Un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania y sus colaboradores descubrieron que, si un gen relacionado con la reparación del ADN llamado EXO1 se expresa en exceso en las células, la función originalmente destinada a recortar ADN puede sobrepasar sus límites y dañar el ADN recién formado que se está replicando, aumentando así la inestabilidad genómica.
El trabajo se publicó en Nature Communications. Investigadores como Alexandra Nusawardhana, Claudia M. Nicolae y George-Lucian Moldovan señalaron que EXO1 es una nucleasa que normalmente participa en la reparación del ADN y en los procesos de respuesta al estrés de replicación; el problema no es que exista, sino que haya demasiado. Cuando EXO1 está en exceso, degrada brechas de ADN monocatenario y ADN recién formado en horquillas de replicación invertidas en células cuya función BRCA sigue intacta, lo que facilita que las células acumulen roturas de doble cadena.
El equipo de investigación comenzó con bases de datos genómicos de cáncer. Tras analizar datos de The Cancer Genome Atlas y cBioPortal, entre otros, encontró que, en las muestras de cáncer, la alteración más frecuente de EXO1 no era la pérdida, sino la sobreexpresión. Un comunicado de prensa de la Universidad Estatal de Pensilvania indicó que esta sobreexpresión puede observarse en alrededor del 20% al 30% de los cánceres de mama y de ovario, y también aparece en melanoma, cáncer testicular, cáncer de cuello uterino y cánceres del sistema hepatobiliar; el análisis de los datos de TCGA PanCancer Atlas en el artículo mostró que cerca del 22% de las muestras de carcinoma invasivo de mama presentaban sobreexpresión de EXO1.
A continuación, los investigadores probaron este fenómeno en células cancerosas humanas obtenidas comercialmente, con el objetivo de pasar de la correlación en bases de datos a un mecanismo a nivel celular. Los resultados mostraron que EXO1 no causa por sí solo todo el daño; actúa de forma coordinada con otra proteína relacionada con la reparación del ADN, MRE11, promoviendo el recorte del ADN recién formado y aumentando la formación de roturas de doble cadena. En otras palabras, aunque las células no tengan mutaciones en BRCA, el exceso de EXO1 puede hacer que presenten ciertos estados de vulnerabilidad “similares a una deficiencia de BRCA”.
Este punto también abre un espacio de imaginación terapéutica. El equipo encontró que las células tumorales con sobreexpresión de EXO1 eran más sensibles a olaparib y cisplatin; el primero es un inhibidor de PARP ya utilizado en algunos cánceres relacionados con BRCA, mientras que el segundo es un fármaco de quimioterapia con platino que causa daño en el ADN. Si estudios posteriores lo confirman, el nivel de expresión de EXO1 podría convertirse en un biomarcador para evaluar si ciertos tumores responderían a este tipo de tratamiento, y no limitarse únicamente a las pruebas tradicionales de mutaciones en BRCA.
Sin embargo, esto todavía no constituye una recomendación clínica de uso de medicamentos. La evidencia actual procede principalmente del análisis de datos genómicos públicos de cáncer y de experimentos celulares; aún no se ha demostrado que usar EXO1 como marcador pueda predecir de forma estable la eficacia terapéutica en pacientes, ni se han aclarado los límites entre distintos tipos de cáncer, combinaciones terapéuticas y seguridad. En especial, dado que las redes de reparación del ADN están interconectadas, la sobreexpresión de un solo gen no necesariamente basta para describir por completo la vulnerabilidad de un tumor.
La importancia de este estudio radica en invertir ligeramente la intuición de que “un gen reparador siempre es un buen actor”: la misma tijera molecular mantiene el orden cuando está en el lugar y la cantidad correctos, pero en exceso puede generar fisuras. Para el tratamiento del cáncer, esas fisuras no solo son una fuente de peligro, sino que también podrían convertirse en nuevas pistas para identificar las debilidades de los tumores.