Tratamiento del cáncer · global
Un ensayo de fase 2 en cáncer colorrectal no alcanza su objetivo global, pero el DKK1 plasmático ofrece indicios para estratificar el uso de un anticuerpo
Sirexatamab no logró retrasar significativamente la progresión de la enfermedad en el conjunto de los pacientes, pero el grupo con DKK1 alto mostró una señal de eficacia más intensa; este resultado exploratorio está orientando el desarrollo hacia la selección mediante biomarcadores y deja cuestiones estadísticas que deberán resolverse en un ensayo de fase 3.
Para un fármaco oncológico, un resultado negativo en el criterio de valoración principal no implica necesariamente que hayan desaparecido todos los indicios. Los resultados revisados por pares del ensayo aleatorizado de fase 2 DeFianCe muestran que añadir el anticuerpo anti-DKK1 sirexatamab a la quimioterapia y bevacizumab no prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión en el conjunto de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico; sin embargo, el efecto del tratamiento pareció aumentar a medida que se elevaba la concentración plasmática basal de DKK1, lo que abre una vía para posteriores estudios de estratificación de precisión.
El ensayo incluyó a 188 pacientes cuya enfermedad había progresado tras recibir tratamiento sistémico de primera línea, asignados en una proporción de uno a uno. En ambos grupos, los investigadores eligieron quimioterapia con FOLFIRI o mFOLFOX6 combinada con bevacizumab, y al grupo experimental se le añadió sirexatamab. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9,2 meses en la población global y de 8,3 meses en el grupo de control, con una razón de riesgos de 0,84 y un valor p unilateral de 0,1712, por lo que no se alcanzó el criterio de valoración principal preestablecido; las tasas de respuesta objetiva fueron del 35,1 % y el 26,6 %, respectivamente, y tampoco hubo diferencias significativas en la supervivencia global.
El punto de inflexión surgió en el análisis del DKK1 plasmático, incluido previamente como biomarcador candidato, aunque todavía de carácter exploratorio. Entre los 88 pacientes con una concentración basal superior a la mediana, la tasa de respuesta objetiva fue del 38,0 % en el grupo de sirexatamab y del 23,7 % en el grupo de control; la razón de riesgos para la supervivencia libre de progresión fue de 0,61 y la correspondiente a la supervivencia global, de 0,42. Los datos publicados anteriormente por la empresa también mostraron que, entre los 44 pacientes del cuartil más alto de DKK1, la diferencia de eficacia aumentó aún más, aunque el tamaño de la muestra se redujo en consecuencia.
DKK1 es una proteína secretada que puede medirse en la sangre, y sirexatamab está diseñado para unirse al DKK1 libre y neutralizarlo. Por tanto, estos resultados plantean una hipótesis importante: el fármaco quizá no sea adecuado para una población amplia sin seleccionar, sino que podría actuar con mayor probabilidad en un contexto biológico tumoral con niveles más altos de DKK1. Si esta asociación puede reproducirse de manera prospectiva, el análisis plasmático podría influir tanto en la selección de pacientes como en la trayectoria de desarrollo del fármaco.
No obstante, todavía no puede determinarse si un nivel alto de DKK1 predice el beneficio terapéutico de sirexatamab o si principalmente refleja que los propios pacientes tienen un peor pronóstico. El estudio tuvo un diseño abierto y el criterio de valoración principal fue evaluado por los médicos del ensayo; el análisis final acumuló solo 119 eventos de progresión, menos de los 145 previstos, lo que también podría haber reducido la potencia estadística de la comparación global. Más importante aún, los subgrupos definidos según la mediana o los cuartiles eran más pequeños y presentan una mayor incertidumbre en las estimaciones del efecto, por lo que no pueden sustituir a un ensayo de validación con un umbral preespecificado y potencia estadística suficiente.
En cuanto a la seguridad, tanto el artículo como los datos de la empresa señalan que el desempeño global fue aproximadamente similar en ambos grupos, sin indicios de que añadir sirexatamab modificara claramente el perfil de acontecimientos adversos del tratamiento existente. Esto concentra aún más el desarrollo en la estratificación de la eficacia: el siguiente paso no consiste simplemente en realizar otro ensayo de fase 3, sino en establecer primero un método reproducible para medir DKK1 y un umbral de selección, y después confirmar mediante un diseño prospectivo si este marcador sanguíneo posee realmente capacidad predictiva.