تجربة المرحلة الثانية لسرطان القولون والمستقيم لا تحقق هدفها في مجمل المرضى، لكن DKK1 في البلازما يقدّم مؤشراً لتقسيم المرضى للعلاج بالأجسام المضادة

بالنسبة إلى أدوية السرطان، لا يعني عدم تحقق نقطة نهاية رئيسية بالضرورة أن جميع المؤشرات قد اختفت. تُظهر النتائج المحكّمة للتجربة العشوائية من المرحلة الثانية DeFianCe أن إضافة الجسم المضاد لـDKK1، المسمى sirexatamab، إلى العلاج الكيميائي وbevacizumab لم تُطل بصورة ملحوظة مدة البقاء دون تفاقم المرض لدى مجمل مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي؛ إلا أن تأثير العلاج بدا أقوى مع ارتفاع تركيز DKK1 الأساسي في البلازما، ما يفتح باباً أمام أبحاث لاحقة للتقسيم الدقيق للمرضى.

شملت التجربة 188 مريضاً تلقوا علاجاً جهازياً من الخط الأول ثم تفاقم مرضهم، ووُزّعوا بنسبة واحد إلى واحد. تلقّت المجموعتان علاج FOLFIRI أو mFOLFOX6 الكيميائي وفق اختيار الباحث، بالاشتراك مع bevacizumab، مع إضافة sirexatamab إلى علاج المجموعة التجريبية. بلغ الوسيط لمدة البقاء دون تفاقم المرض 9.2 أشهر في المجموعة التجريبية و8.3 أشهر في المجموعة الضابطة، مع نسبة مخاطر قدرها 0.84 وقيمة p أحادية الطرف بلغت 0.1712، وبذلك لم تتحقق نقطة النهاية الرئيسية المحددة مسبقاً؛ وبلغ معدل الاستجابة الموضوعية 35.1% و26.6% على التوالي، كما لم يظهر فرق ملحوظ في البقاء الكلي.

برز التحول في تحليل DKK1 في البلازما، الذي أُدرج مسبقاً بصفته مؤشراً حيوياً مرشحاً، لكنه ظل ذا طبيعة استكشافية. ومن بين 88 مريضاً تجاوز تركيزهم الأساسي الوسيط، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية 38.0% في مجموعة sirexatamab مقابل 23.7% في المجموعة الضابطة؛ وبلغت نسبة مخاطر البقاء دون تفاقم المرض 0.61، ونسبة مخاطر البقاء الكلي 0.42. وأظهرت بيانات أعلنتها الشركة سابقاً أيضاً أن فارق الفعالية اتسع أكثر لدى 44 مريضاً ضمن الربع الأعلى من حيث DKK1، لكن حجم العينة تقلص تبعاً لذلك.

DKK1 بروتين مُفرز يمكن قياسه في الدم، وقد صُمم sirexatamab للارتباط بـDKK1 الحر وتحييده. لذلك تطرح هذه النتائج فرضية مهمة: قد لا يكون الدواء مناسباً لمجموعة واسعة من المرضى غير المنتقين، بل قد يكون أرجح تأثيراً في السياق البيولوجي للأورام ذات المستويات الأعلى من DKK1. وإذا أمكن تكرار هذا الارتباط بصورة استباقية، فقد يؤثر فحص البلازما في كل من اختيار المرضى ومسار تطوير الدواء.

مع ذلك، لا يمكن حالياً الجزم بما إذا كان ارتفاع DKK1 يتنبأ بالفائدة العلاجية لـsirexatamab، أم أنه يعكس بصورة رئيسية سوء الإنذار لدى المرضى أنفسهم. كانت الدراسة مفتوحة التسمية، وقيّم أطباء التجربة نقطة النهاية الرئيسية؛ ولم يتراكم في التحليل النهائي سوى 119 حدثاً من أحداث تفاقم المرض، مقارنة بـ145 حدثاً كانت مقررة أصلاً، ما قد يكون قد أضعف أيضاً القدرة الإحصائية للمقارنة الإجمالية. والأهم أن المجموعات الفرعية المقسمة وفق الوسيط أو الأرباع كانت أصغر، ما يزيد عدم اليقين في تقديرات التأثير، ولا يمكنها أن تحل محل تجربة تحقق ذات عتبة محددة مسبقاً وقدرة إحصائية كافية.

في ما يتعلق بالسلامة، أفادت الورقة العلمية وبيانات الشركة بأن الأداء الإجمالي كان متقارباً إلى حد كبير بين المجموعتين، من دون ما يشير إلى أن إضافة sirexatamab غيّرت بوضوح نمط الأحداث الضارة للعلاج القائم. وهذا يجعل تركيز التطوير ينصب أكثر على تقسيم المرضى بحسب الفعالية: فالخطوة التالية ليست مجرد إجراء تجربة أخرى من المرحلة الثالثة، بل تتمثل أولاً في إرساء طريقة قابلة للتكرار لقياس DKK1 وتحديد عتبة الانتقاء، ثم التأكد، من خلال تصميم استباقي، مما إذا كان هذا المؤشر الدموي يمتلك بالفعل قدرة تنبؤية.