إيصال المستضد إلى سطح الخلية: DeepSCan يصمم وحدات عرض جديدة بالذكاء الاصطناعي

غالبًا ما تحدد قدرة الخلايا على إيصال المستضدات المصممة اصطناعيًا إلى الموقع الصحيح ما إذا كان لقاح mRNA أو نظام الهندسة الخلوية سيتمكن من أداء وظيفته. وتعرض دراسة منشورة في مجلة «Nature Biotechnology» منصة DeepSCan، التي تحاول استخدام التعلم العميق لتصميم «عناصر عرض على سطح الخلية»، بما يمكّن المستضدات التي تصنعها الخلية من الوصول إلى غشاء الخلية بكفاءة أكبر كي تتعرف إليها الخلايا المناعية.

تتضمن هذه العناصر عادةً تسلسلات بروتينية تعبر الغشاء مرة واحدة، ويمكن النظر إليها بوصفها وحدات تصل المستضد بغشاء الخلية. ورغم وجود الكثير من التسلسلات الطبيعية، لا تتوافر مجموعة موثوقة من القواعد التي تتيح الاستدلال من ترتيب الأحماض الأمينية على ما إذا كان البروتين سينتقل بنجاح إلى سطح الخلية، وما إذا كان اتجاهه سيكون صحيحًا، ومدى ارتفاع مستوى تعبيره؛ لذلك يضطر الباحثون في كثير من الأحيان إلى الاعتماد على فحص العناصر واحدًا تلو الآخر.

قاس فريق البحث التعبير السطحي لأكثر من 570 مستضدًا خيمريًا، ووضع علامات لشدة الانتقال إلى سطح الخلية لنحو 310 عناصر عرض، كما جمع نحو 45 مجموعة مستقلة من بيانات التدريب. واستنادًا إلى ذلك، تعلّمت ثلاثة أجيال من نماذج DeepSCan الارتباط بين التسلسل والوظيفة، ثم استُخدمت للتنبؤ بأداء العناصر الطبيعية وفحص التسلسلات الجديدة المولّدة اصطناعيًا.

من بين 3,700 مرشح مصمم حاسوبيًا، اختار الباحثون نحو 120 لإخضاعها للتجارب، وحددوا في النهاية 7 عناصر اصطناعية تضاهي قدرتها على الانتقال إلى سطح الخلية قدرة أقوى العناصر الطبيعية أداءً في الدراسة أو تتفوق عليها. ولم يقتصر نجاح المرشحين الأفضل على خط خلوي واحد، بل حافظوا أيضًا على عرض أقوى في أنواع متعددة من الخلايا، ما يشير إلى أن النتائج ليست محصورة تمامًا في بيئة تجريبية واحدة.

وربط الفريق كذلك عرض المستضد بقدرة خلايا CAR-T على التعرف إليه. ففي اختبار للقتل الخلوي النوعي للمستضد، استطاعت الخلايا التي تستخدم عناصر عرض معززة تحفيز استجابة قتل مقابلة من خلايا CAR-T. وتثبت هذه النتيجة أن التسلسلات الجديدة لا ترفع قراءات قياس التدفق الخلوي فحسب، بل إن المستضدات المعروضة على الغشاء تحتفظ أيضًا بوظيفتها التي تتيح للخلايا المناعية التعرف إليها؛ ومع ذلك، يظل هذا اختبارًا وظيفيًا في المختبر، ولا يمكن اعتباره مكافئًا للفعالية العلاجية في الحيوانات أو للنتائج العلاجية لدى البشر.

أُتيحت برامج تدريب DeepSCan والاستدلال والتحليل عبر مستودع برمجي عام، كما يوفر فريق البحث أدوات إلكترونية لنموذجي Genesis Quant وOmni، يمكنها استقبال تسلسلات بروتينية يصل طولها إلى 1,023 حمضًا أمينيًا وإخراج معلومات تشمل درجة التعبير السطحي، وطوبولوجيا الغشاء، والمقاطع العابرة للغشاء. ويوفر ذلك للباحثين الخارجيين مدخلًا لإعادة إنتاج المنصة واختبارها، لكن استمرار دقة النموذج مع المستضدات الواقعة خارج نطاق توزيع بيانات التدريب، وطرق التوصيل المختلفة، وبيئات الخلايا البشرية، لا يزال يتطلب تحققًا مستقلًا.

تتمثل القيمة المباشرة نسبيًا لهذا العمل في تقليص عملية فحص عناصر العرض، التي كانت تتطلب عددًا كبيرًا من التجارب، إلى مجموعة مرشحين يمكن التعامل معها بصورة أسهل. وللوصول إلى تطبيقات علاجية، لا يزال من الضروري لاحقًا التحقق من المناعية التي قد تثيرها التسلسلات الاصطناعية، واستقرارها على المدى الطويل، وتعبيرها في الأنسجة المختلفة، وسلامتها بعد دمجها مع ناقلات mRNA محددة؛ فالأدلة الحالية تدعم منهجية تصميم جرى التحقق منها في تجارب خلوية، وليس منتجًا ثبتت له فائدة سريرية.